Notater fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider, fra miljø- og fødevareministeren

Miljø- og Fødevareministeriet • Slotsholmsgade 12 • 1216 København K
Tlf. 38 14 21 42 • Fax 33 14 50 42 • CVR 12854358 • EAN 5798000862005 • mfvm@mfvm.dk • www.mfvm.dk
Kemikalier
Den 28. januar 2019
Notat 2 fra arbejdsgruppen vedr. en mulig sammenhæng mellem børneleukæmi
og fire pesticider
Opsamling
De meget foreløbige data fra de amerikanske forskere viser alene en statistisk sammenhæng
mellem de gravides potentielle udsættelse for en række pesticider og en forøget risiko for
udvikling af børneleukæmi. Der er ikke beskrevet en biologisk mekanisme for sammenhæng
mellem børneleukæmi og pesticiderne. Endvidere viser beskrivelsen af de fire stoffers
toksikologiske profil, at stofferne ikke i øvrigt mistænkes for at være kræftfremkaldende.
Miljø- og Fødevareministeriet har været i kontakt med forskerne, og de understreger, at deres
data ikke er færdiganalyserede og derfor kan ændre sig. Der er fx flere usikkerheder omkring
beregningen af de gravides udsættelse for pesticider, og der mangler viden om, hvorvidt de
gravide overhovedet har været udsat for stofferne. De foreløbige resultater vurderes ikke at
være anvendelige i reguleringen af pesticiderne. Når forskerne er færdige med deres
undersøgelse og har offentliggjort den, vil det være relevant at vurdere undersøgelsen ift.
arbejdsgruppens notat 1, der omhandler mulighederne for at bruge befolkningsundersøgelser
i vurdering af pesticider.
Miljø- og Fødevareudvalget 2018-19
B 5 Bilag 2
Offentligt
2
Indhold
1. Introduktion .......................................................................3
2. Vurdering af de fire konkrete stoffer i forhold til en mulig
risiko for børneleukæmi .................................................................5
2.1. Beskrivelse af data, der er inddraget i undersøgelsen ..........................5
2.1.1. Fødselskohorten BSIG og Cancerregistret................................5
2.1.2. Geografisk fordeling af data for afgrøder..................................5
2.1.3. Pesticidforbrug..........................................................................6
2.1.4. Geografisk fordeling af pesticidforbruget.................................7
2.2. Eksponeringsveje ..................................................................................9
2.2.1. Afdrift........................................................................................9
2.3. Godkendelse af de fire pesticider i EU og deres toksikologiske profil 10
2.4. Biologisk årsagssammenhæng............................................................ 15
3. Vurdering af hvilke testmetoder, der kunne udvikles med
henblik på at få mere viden om en evt. sammenhæng mellem pesticider
og børneleukæmi 16
4. Yderligere undersøgelser, der kan bidrage til at få
afklaret risikoen, herunder hvilke nyere danske data der kan
inddrages ...................................................................................... 16
4.1. Yderligere undersøgelser, der kan bidrage til at få afklaret risikoen.. 16
4.2. Beskrivelse af nyere danske data, der vil kunne inddrages ................ 17
3
1. Introduktion
Amerikanske forskere fra National Cancer Institute præsenterede den 29. august 2018
foreløbige resultater fra en befolkningsundersøgelse, der viste en mulig sammenhæng
mellem visse pesticider og børneleukæmi. Undersøgelsen er baseret på danske data og blev
præsenteret på en international videnskabelig miljøforsknings-konference (ISEE) i Canada.
Forskere fra Statens Serum Institut har bidraget med data fra den Nationale Fødselskohorte,
”Bedre sundhed i generationer (BSIG)”, mens Aarhus Universitet, Nationalt Center for Miljø
og Energi (DCE), har bidraget med data om markbeliggenhed, afgrødetyper og
pesticidforbrug.
Leukæmi er en gruppe af ondartede sygdomme i kroppens blodlegemer. Børneleukæmi er
en sjælden sygdom, der hvert år rammer ca. 45 børn i Danmark. I alt får ca. 150 børn i
Danmark en eller anden kræftsygdom hvert år. Cirka 8 ud af 10 børn med leukæmi har
såkaldt akut lymfoblastær leukæmi (ALL), og hovedparten af resten har akut myeloid
leukæmi (AML). Lymfoblastær og myeloid henviser til to forskellige typer af hvide
blodlegemer. Hvis man har akut leukæmi, så er der for mange umodne celler i ens blod og
knoglemarv, hvilket gør, at cellerne ikke fungerer normalt. Sygdommen opstår hyppigst hos
børn under 5 år. Oftest er årsagen til leukæmi ukendt. Sygdommen er ikke arvelig.
Miljøfaktorer har i sjældne tilfælde afgørende betydning. F.eks. sås en øget forekomst af
leukæmi hos mennesker, der blev udsat for stråling i forbindelse med
atombombekatastrofen i Hiroshima. Den moderne behandling, der er intensiv og langvarig,
helbreder over 80 % af børn med leukæmi, men mange af dem lider desværre af senfølger efter
behandlingen.
Undersøgelsen er den første af sin slags, da forskerne har analyseret data på en ny måde.
Undersøgelsen handler om danske børn, og derfor vurderede Miljø- og Fødevareministeriet
(MFVM), at der var en særlig grund til at tage den meget alvorligt, også selvom der er flere
usikkerheder forbundet med undersøgelsen.
På baggrund af undersøgelsens foreløbige resultater besluttede miljø- og fødevareministeren
at nedsætte en arbejdsgruppe til at følge op på undersøgelsen. Af kommissoriet for
arbejdsgruppen fremgår det, at arbejdsgruppen skal komme med fagligt bidrag til
nærværende notat, udarbejdet af MFVM, med følgende opdrag:
”Vurdering af de fire konkrete stoffer i forhold til en mulig risiko for børneleukæmi samt
vurdering af hvilke testmetoder, der kunne udvikles med henblik på at få mere viden og
hvilke yderligere undersøgelser, der kan bidrage til at få afklaret risikoen, herunder hvilke
nyere danske data der kan inddrages.”
De foreløbige resultater viser en statistisk signifikant forøget risiko for udvikling af leukæmi
hos børn, når moderen under graviditeten har været udsat for en række pesticider baseret på
de valgte eksponeringsberegninger. For fire pesticidaktivstoffer peger forfatterne på, at deres
beregnede høje dosering gav en signifikant forhøjet risiko. De fire aktivstoffer indgår i
ukrudtsmidler, som primært har været anvendt til bekæmpelse af ukrudt i korn. De var
godkendt i perioden 1996-2003, som den foreløbige undersøgelse dækker. Siden da er ét af
pesticidaktivstofferne, ioxynil, blevet forbudt i EU. Ioxynil blev forbudt i 2015 med et
4
anvendelsesforbud i Danmark senest per 28.11.2016. Pendimethalin har i Danmark fået
nedsat den tilladte dosering i 2010 og i 2017 fået en restriktion indført i godkendelsen i EU,
og produkter med det stof skal revurderes i Danmark indenfor kort tid. Bromoxynil er tæt på
et EU-forbud af andre årsager, og midler med fluroxypyr er revurderet i Danmark i 2016 og
aktivstoffet skal revurderes i EU i 2021.
Forskerne har endnu ikke offentliggjort deres undersøgelse, og arbejdsgruppen har derfor
ikke haft en udførlig beskrivelse af studiet på skrift til rådighed i forbindelse med
udarbejdelsen af nærværende notat. MFVM har været i kontakt med forskerne og haft
mulighed for at stille uddybende spørgsmål til præsentationen. Besvarelsen af disse
spørgsmål er inddraget i notatet. De amerikanske forskere har over for ministeriet anført, at
de foreløbige resultater ikke er endelige, og at de har flere analysere, der skal gennemføres.
De yderligere analyser kan ændre fortolkningen af deres resultater. Det er derfor ikke
endeligt afgjort, om der er en mistanke om en sammenhæng mellem brugen af de
pågældende pesticider og udviklingen af børneleukæmi.
I det følgende gennemgås den eksisterende viden omkring de fire pesticider pendimethalin,
bromoxynil, ioxynil og fluroxypyr i relation til undersøgelsen og yderligere undersøgelser, der
kunne være relevante.
5
2. Vurdering af de fire konkrete stoffer i forhold til en mulig risiko for
børneleukæmi
2.1. Beskrivelse af data, der er inddraget i undersøgelsen
2.1.1. Fødselskohorten BSIG og Cancerregistret
Den amerikanske undersøgelse er baseret på data fra den danske Nationale Fødselskohorte
BSIG, som er leveret af forskere fra Statens Seruminstitut. I BSIG har man registreret en
række data om ca. 100.000 børn, som er født i perioden 1996-2003, og deres mødre. I BSIG
har man registreret forekomst af leukæmi hos børnene (<15 år) på basis af data fra
Cancerregistret.
Data er indsamlet under graviditeten og ved fødslen, og suppleres løbende med data om de
inkluderede børn. Der er lavet opfølgende undersøgelser, da børnene var hhv. 7, 11 og 14 år.
Derudover bliver alle børn fra BSIG kontaktet, når de fylder 18 år, og spurgt, om de ønsker at
være med fremover. Kun få melder fra, hvilket giver basis for nye undersøgelser – også når de
unge selv begynder at stifte familie.
2.1.2. Geografisk fordeling af data for afgrøder
Der er i den amerikanske undersøgelse foretaget en sammenligning mellem børn med
leukæmi, hvor mødrene under graviditet har boet under 500 meter fra landbrugsområder
med anvendelse af visse pesticider og en kontrolgruppe. I kontrolgruppen har kvinderne
under graviditeten ikke boet nær marker. Det er Aarhus Universitet, DCE, der har bidraget
med danske data om markbeliggenhed og afgrødetyper. Den geografiske placering af
markerne og de dyrkede afgrøder er baseret på data fra Landbrugsstyrelsen.
Landbrugsstyrelsen modtager hvert år indberetninger fra landmændene i de såkaldte
fællesskemaer, der udfyldes i forbindelse med ansøgninger om arealstøtte. Af disse data
fremgår det, hvilke afgrøder landmanden søger støtte til på de forskellige marker defineret
ved de såkaldte markblokke. Indberetningerne fra 1996 til 2008 er opgjort på markblokke og
ikke på markniveau. Ud fra data fremgår det ikke, hvor f.eks. tre registrerede afgrøder findes
indenfor markblokken – men det vurderes af DCE ikke at være et stort problem, når der
anvendes en radius på 500 meter fra kvindernes bopæl1
.
De foreløbige resultater fra undersøgelsen viser, at den beregnede risiko har været forhøjet,
hvis der inden for en radius på 500 m fra de gravide kvinders bopæl var:
 mere end 14 ha med landbrugsafgrøder (mest korn-afgrøder)
 stort areal af vintersæd og vårsæd
 tilstedeværelse af mindre almindelige afgrøder (græskløver, ærter og majs)
Risikoen var særligt forøget ved en høj andel af korn på de omkringliggende marker, men
også mindre afgrødetyper som kløvergræs, ærter og majs viste øget risiko for udvikling af
1
Ifølge oplysninger fra Steen Gyldenkærne, DCE, Aarhus Universitet.
6
børneleukæmi. Det er især bemærkelsesværdigt, at der synes at være et link mellem
tilstedeværelsen af en stor andel af kløvermarker i nærområdet og udvikling af
børneleukæmi, når den type afgrøde typisk ikke sprøjtes i særlig høj grad med pesticider. For
de mest udbredte afgrøder, vurderer de amerikanske forskere, at der er tilstrækkelig statistisk
styrke til at vurdere statistisk association, hvilket til gengæld ikke er tilfældet for de specifikke
aktivstoffer. De amerikanske forskere overvejer, om den tilsyneladende sammenhæng kan
skyldes andet, såsom nærhed til husdyrbrug. De amerikanske forskere har oplyst, at de i
første omgang udelukkende vil gå videre med analyserne på afgrødeniveau, og derefter vil de
gå videre med at undersøge, om de kan se en sammenhæng til pesticider.
Hvis der er den sammenhæng mellem børneleukæmi og pesticider, som de foreløbige
resultater fra den amerikanske forskergruppe indikerer, så kan det estimeres, at der i den
givne undersøgelse vil opstå omkring et ekstra tilfælde af børneleukæmi hvert andet år som
følge af mors udsættelse for pesticider under graviditeten, målt som bopæl nær landbrug med
brug af pesticider.
2.1.3. Pesticidforbrug
Til brug for den amerikanske undersøgelse er forbruget af pesticider baseret på salgstal for
pesticiderne de pågældende år i perioden 1996-2003 og anvendt som proxy for mødrenes
pesticidudsættelse. De solgte mængder af aktivstof fremgår for hvert år i Miljøstyrelsens
årlige bekæmpelsesmiddelstatistik. Det fremgår ikke af statistikkerne, om nogle af
aktivstofferne evt. anvendes i kombination ved at mikse dem i pesticidsprøjtens tank. Fx blev
pendimethalin tidligere bl.a. anvendt i efteråret i vintersæd i blanding med isoproturon indtil
isoproturon blev forbudt i 1999 (dog blev der givet en dispensation til anvendelse af stoffet i
2000). Salgstallene for perioden 1996-2016 fremgår af nedenstående boks. Efter at
isoproturon blev forbudt er salget af pendimethalin faldet og pendimethalin anvendes nu
primært til vintersæd, hvor stoffet blandes med prosulfocarb. Denne viden kræver et
indgående kendskab til anvendelse af midlerne og synes ikke medtaget i undersøgelsen.
Salgstallene for pesticider er ikke nødvendigvis et godt estimat for forbruget af pesticider, da
der nogle år er indkøbt flere pesticider end, der er anvendt, med det resultat, at der de
efterfølgende år er indkøbt færre pesticider. Fx blev der forud for perioden 1996-2003 i 1995
solgt langt flere pesticider end i de følgende år. Ifølge Bekæmpelsesmiddelstatistik 1995, der
kan findes på Miljøstyrelsens hjemmeside, var der to hovedårsager til det høje salg i 1995.
For det første blev der i 1995 anvendt markant flere ukrudtsmidler i efteråret end ellers, da
der var gunstige betingelser for bekæmpelse. For det andet blev der indført en ny afgift ved
årsskiftet 1995-1996, hvilket formodentlig har ført til en hamstring af midler, der så er
anvendt de efterfølgende år. Det registrerede mersalg fordeler sig dog meget ujævnt på
hovedgrupperne af midler (svampemidler, insektmidler mm.). En anden ulempe ved at
anvende salgstal er, at et aktivstof kan være blevet forbudt i den undersøgte periode, som det
er tilfældet med fx stoffet isoproturon, som ikke er medtaget i undersøgelsen. Stoffet blev
forbudt at anvende per 1.12.1999. I de foreløbige data fra undersøgelsen indgår anvendelse af
isoproturon ikke. I det hele taget er det kun ukrudtsmidler, der indgår i undersøgelsen, fordi
de anvendes i størst mængde, men det udelukker ikke, at insekt- eller svampemidler kunne
være relevante at inddrage.
7
Solgte mængder af aktivstofferne pendimethalin, bromoxynil, fluroxypyr, ioxynil og
isoproturon opgjort ud fra Miljøstyrelsens årlige bekæmpelsesmiddelstatistikker.
De solgte mængder er angivet i kg.
Årstal Pendimethalin Bromoxynil Fluroxypyr Ioxynil Isoproturon
1996 267.328 33.142 17.790 86.102 523.547
1997 357.928 96.181 28.302 92.130 541.365
1998 374.158 80.192 30.868 80.937 433.725
1999 185.438 56.463 40.207 71.430 247.525
2000 243.256 42.327 18.463 39.468 10.275
2001 250.101 44.909 25.095 43.041 Ej godkendt
2002 98.813 54.489 23.384 53.361 Ej godkendt
2003 129.969 64.101 22.484 62.500 Ej godkendt
2004 146.418 53.066 30.680 50.786 Ej godkendt
2005 133.333 44.130 36.938 41.688 Ej godkendt
2006 170.852 46.338 22.141 43.868 Ej godkendt
2007 165.674 46.505 27.691 43.358 Ej godkendt
2008 166.923 47.148 33.385 43.089 Ej godkendt
2009 89.640 47.917 37.936 44.655 Ej godkendt
2010 146.800 33.788 32.129 26.461 Ej godkendt
2011 113.949 23.537 41.322 21.095 Ej godkendt
2012 257.771 69.335 42.177 62.037 Ej godkendt
2013 131.898 47.172 44.381 44.028 Ej godkendt
2014 29.420 11.827 40.530 9.502 Ej godkendt
2015 28.301 193 41.866 70 Ej godkendt
2016 33.807 15.431 27.562 Ej godkendt Ej godkendt
2.1.4. Geografisk fordeling af pesticidforbruget
Forbruget af pesticiderne er fordelt på de forskellige afgrøder på baggrund af indberetninger
af sprøjtejournaler fra 2012-13. Forbruget af forskellige aktivstoffer i pesticider har ændret
sig væsentligt over tid af forskellige årsager. Fx kan der være indført begrænsninger i
anvendelserne, et andet aktivstof vise sig at være mere effektivt over for en problematisk
skadevolder end det hidtil anvendte eller et aktivstof kan over tid anvendes i andre afgrøder
end oprindeligt.
8
Det fremgår af Miljøstyrelsens årlige bekæmpelsesmiddelstatistikker, at forbruget af
pesticider i perioden 1996-2016 for tre af de nævnte stoffer har ændret sig markant, hvis man
blot ser på de solgte mængder:
 pendimethalin er faldet fra 270-370 tons til ca. 30 tons om året
 bromoxynil er faldet fra 50-100 tons til ca. 15 tons om året
 fluroxypyr har været på ca. 20-40 tons om året i hele perioden
 ioxynil er faldet fra ca. 85 til ca. 40 tons om året indtil 2013, hvorefter salget var
minimalt indtil forbuddet i 2015
 isoproturon har været solgt i langt større mængder end de ovennævnte fire stoffer, der
indgår i undersøgelsen, med ca. 500 tons om året i 1996-1998, hvorefter salget faldt pga.
forbuddet. Fra 2001 er stoffet ikke længere solgt i Danmark.
Den geografiske fordeling af pesticidforbruget vil afhænge heraf og det vurderes væsentligt at
tage højde for disse ændringer, hvilket ikke er tilfældet i undersøgelsen.
Hvis et stof virker under graviditeten, er det desuden vigtigt at få eksponeringen fastlagt i
forhold til fødselstidspunktet. Fx er det vigtigt at inddrage viden om, hvilken tid på året
pesticiderne er anvendt, da nogle af stofferne primært eller stort set altid er anvendt om
efteråret. Dette er der ikke taget højde for i den amerikanske undersøgelse. I stedet er
pesticidforbruget ifølge forskerne fordelt med 60 % om foråret og 40 % om efteråret.
Forskerne har i deres præsentation oplyst, at de vil se nærmere på eksponeringen i de enkelte
trimestre af graviditeten2
.
MFVM har været i kontakt med forskerne som understreger, at data ikke er
færdiganalyserede og derfor kan ændre sig. Forskerne arbejder på at fordele det anslåede
forbrug af pesticider på en mere retvisende måde. DCE er fx i gang med at undersøge, om
forbruget på afgrødetype i 2012/2013 baseret på sprøjtejournaldata i Miljøstyrelsens
Bekæmpelsesmiddelstatistik fordeler sig som i undersøgelsesperioden 1996-2003, som de
har antaget. Dette gør de ved at sammenligne den fordeling af afgrøder, der blev antaget for
hvert af aktivstofferne i det pågældende år. Det fremgår således af hvert års
bekæmpelsesmiddelstatistik, hvordan eksperterne på Aarhus Universitet, Institut for
Agroøkologi (tidligere det jordbrugsvidenskabelige fakultet) har fordelt de solgte mængder af
pesticider på hovedafgrøderne. Desuden vil forskerne se på anvendelsen af isoproturon, da
de ikke har inkluderet dette stof i deres analyse, selvom det har været anvendt i perioden. Det
er vigtigt for deres konklusioner, at de med størst mulige sikkerhed, kan sige, hvilke mødre,
der under graviditeten har boet i nærheden af marker, hvor der sprøjtes med ovennævnte
pesticider. Der har været flere usikkerheder forbundet med det første datasæt, de har
anvendt.
2
Ifølge oplysninger fra Steen Gyldenkærne, DCE, Aarhus Universitet.
9
2.2. Eksponeringsveje
2.2.1. Afdrift
I undersøgelsen formodes mødrene at være blevet udsat for pesticiderne gennem luften, når
pesticiderne er blevet sprøjtet ud på markerne omkring dem. De amerikanske forskere har
oplyst, at de har anvendt en række forskellige afstande fra bopæl til marker i undersøgelsen,
som alle vil blive præsenteret i deres endelige beskrivelse af undersøgelsen. Afstandene fra
100 meter til 1.000 meter repræsenterer en række afstande, hvortil pesticiderne kan
formodes at være spredt som følge af afdrift, både under og efter udbringningen. I deres
præsentation ved konferencen i Canada, af de foreløbige resultater, refererede de til
undersøgelser, der viser:
- en øget udsættelse for pesticider af beboere nær marker med afgrøder
- en øget pesticidkoncentration i husstøv fra hjem med en øget afgrødetæthed inden for en
afstand af 500-750 meter
- en øget koncentration af nedbrydningsprodukter af pesticider i urinen hos børn og voksne,
der bor på landet.
I forbindelse med godkendelse af plantebeskyttelsesmidler skal der, udover for de
mennesker, der anvender plantebeskyttelsesmidler og arbejder med sprøjtede planter, også
vises sikker anvendelse for mennesker (herunder børn), der lever i nærheden af områder,
hvor pesticiderne anvendes, og som tilfældigt kan udsættes for dem. Disse vurderinger er
foretaget for ansøgninger modtaget siden 14. juni 2011, for så vidt angår forbipasserende, og
siden 1. januar 2016 for beboere, der lever i nærheden af, hvor der bliver sprøjtet. I
beregningsmodellerne tages der højde for fire eksponeringsveje for mennesker, der bor nær
marker: direkte afdrift, fordampning, deponering på jorden fra afdrift samt indtrængning i
behandlede afgrøder. For små børn (<3 år) inddrages ifm. eksponering fra jorddeponering
også bidrag fra ”hånd-til-mund” og ”objekt-til-mund”. Modellerne tager således højde for
mere end blot afdrift og fordampning, men fx indhold af pesticider i støv indendørs er ikke
inddraget3
.
Til etablering af sikre niveauer for befolkningen foreligger der omfattende data på det aktive
stof i pesticiderne, og på den baggrund kan der fastsættes referencedoser, dvs. doser hvor der
vil være en acceptabel risiko. Referenceværdierne beskytter alle befolkningsgrupper,
inklusive gravide, det ufødte barn og børn. Ifølge Miljøstyrelsen er gravide, som opholder sig
i nærheden af områder, hvor der sprøjtes, beskyttet med den nuværende
godkendelsespraksis.
3
EFSA (European Food Safety Authority), 2014. Guidance on the assessment of exposure of operators, workers,
residents and bystanders in risk assessment for plant protection products. EFSA Journal 2014;12(10):3874, 55
pp., doi:10.2903/j.efsa.2014.3874
https://doi.org/10.2903/j.efsa.2014.3874
10
Der udføres særskilte risikovurderinger for forbipasserende og beboere. Det forudsættes i de
beregninger, at beboere og forbipasserende ikke bærer særligt beskyttelsesudstyr. Ved nogle
anvendelser er det nødvendigt med afstandskrav på op til 10 meter og/eller
driftsreducerende dyser på sprøjteudstyret. I så fald er det et vilkår ved godkendelse af
midlet, og det skal angives på etiketten. Hvis afstandskrav på 10 meter ikke giver tilstrækkelig
beskyttelse, bliver midlet ikke godkendt til den pågældende anvendelse.
Pendimethalin fik en fornyet godkendelse i EU i 2017, der gælder til slutningen af 2024.
Produkterne med pendimethalin skal nu revurderes i Danmark, hvor de vil blive vurderet
efter de nyeste regler. Bromoxynil fik en fornyet godkendelse i EU i 2005, der gælder til
slutningen af 2019. Det forventes at aktivstoffet bromoxynil ikke får en fornyet godkendelse,
da det opfylder afskæringskriterierne i pesticidforordningen. En fornyet vurdering af
produkter med bromoxynil afventer beslutningen i EU. De produkter, der er godkendt til
markedsføring i Danmark i dag med bromoxynil, er senest vurderet og godkendt i 2014 og
2016. Fluroxypyr fik en fornyet godkendelse i EU i 2012, der gælder til slutningen af 2021.
Produkterne med fluroxypyr er revurderet i Danmark i 2016, hvor der er foretaget
risikovurdering for bystanders (forbipasserende).
2.3. Godkendelse af de fire pesticider i EU og deres toksikologiske profil
Pesticidernes toksikologiske profil beskrives i forbindelse med EU-vurderingen af stofferne.
Godkendelse og fornyet godkendelse af pesticid-aktivstoffer i EU forløber som følger: Et
medlemsland udpeges til at være den rapporterende medlemsstat. De skal vurdere alle de
studier, som industrien har indsendt til støtte for vurderingen. Industrien har også pligt til at
indsamle og afrapportere alle relevante undersøgelser publiceret i den åbne litteratur,
inklusive relevante befolkningsundersøgelser. Den rapporterende medlemsstat skal vurdere,
om studiet lever op til gældende kvalitetskrav og guidelines fastsat af OECD, og detaljeret
afrapportere alle fund og vurdere disse. Dette arbejde resulterer i et udkast til en
vurderingsrapport, som eksperter fra alle medlemslande, EFSA, ansøger og offentligheden
kan kommentere. I Danmark er det eksperter fra Miljøstyrelsen og Danmarks Tekniske
Universitet, som deltager i dette arbejde.
Den rapporterende medlemsstat skal derefter svare på kommentarerne fra alle interessenter
og ud fra dette, kan der identificeres emner, hvor der er uenighed, hvor der måske skal bedes
om yderligere data og lignende. Disse emner tages op til drøftelse på et ekspertmøde, som
EFSA afholder, hvor alle medlemslande bliver inviteret til at deltage. Herefter bliver
vurderingsrapporten lavet færdig, og EFSA laver en konklusion, som danner grundlag for
beslutning om godkendelse eller ikke-godkendelse i den stående komité for fødevarekæden
og dyresundhed.
11
Det er Miljøstyrelsens vurdering, at den vurderingsproces, som allerede findes:
• sikrer, at der er meget omfattende data tilgængelig
• at data undergår en grundig vurdering af mange eksperter
• der er mekanismer, som sikrer, at en godkendelse til enhver tid kan blive genstand for re-
evaluering om nødvendigt
Det bemærkes endvidere, at EFSA er et uafhængigt agentur under EU, som er etableret i
2002 ved forordning (EF) 178/2002. EFSA’s formål er at arbejde upartisk med risici i
fødevarekæden, og EFSA leverer forskningsbaseret rådgivning og input til brug for
risikohåndtering i Europa.
Bromoxynils første godkendelse under forordningen i EU stod til at udløbe 31. juli 2018, og
stoffet er derfor under revurdering med en forlænget godkendelse til 31. juli 2019. I
forbindelse med revurderingen af bromoxynil har EFSA udarbejdet en såkaldt
konklusionsrapport, der blev publiceret i april 20174. EFSA vurderer, at stoffet er moderat til
meget giftigt ved indtagelse og inhalation, men af lav giftighed ved optagelse gennem huden.
Stoffet er ikke øjenskadeligt eller øjenirriterende og ikke hudirriterende. Bromoxynil er
fundet at være allergifremkaldende ved hudkontakt. I korttidsforsøg forsøg ses effekt på
leveren og effekt på skjoldbruskkirtlen. Stoffet er ikke vist at være genotoksisk. I
langtidsforsøg ses forekomst af leverkræft hos mus. Der er fortaget studier, der har kunnet
vise mekanismen i forbindelse med udvikling af denne kræftform hos mus, og det kan
påvises, at denne type af kræftudviklingsmekanisme ikke forekommer hos mennesker5
.
Hos både rotter og kaniner ses effekt på fostre, og stoffet er derfor foreslået opklassificeret
mht. fosterskadelige egenskaber. I rotter ses effekter såsom øget forekomst af ekstra ribben
og et enkelt tilfælde af indsnævring i hovedpulsårens bue ved mellemste undersøgte dosis (i
fravær af toksicitet i moderdyrene) og ved højeste undersøgte dosis ses yderligere tilfælde af
indsnævring i hovedpulsårens bue, øjenmisdannelser, mellemgulvsbrok og fusion af ribben.
Der ses også forøget tab af embryoer/fostre efter implantationen. I kaniner ses effekter såsom
øget forekomst af ekstra ribben og manglende udvikling af galdeblæren ved laveste
undersøgte dosis (i tilstedeværelse af toksicitet i moderdyrene), og ved højere dosis ses
misdannelser som vand i hovedet, effekter på knogleforbeningen samt samme type
øjenmisdannelser som i rotter og også forøget tab af embryoer/fostre efter implantationen. I
den oprindelige EU vurdering var stoffet klassificeret som skadeligt for fostre i kategori 2
(”mistænkt for at skade det ufødte barn”), men på baggrund af data og reviderede
vurderingsprincipper, er stoffet nu foreslået opklassificeret til en mere alvorlig kategori som
skadeligt for fostre i kategori 1B: ”kan forårsage skade i det ufødte barn”. En klassificering
4 https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2017.4790
5
Mekanismen bag levertumorerne i mus er vist at være gennem PPARα induktion. Denne mekanisme er fundet
ikke at være relevant for mennesker jf. CLP-kriterierne; se
https://echa.europa.eu/documents/10162/23036412/clp_en.pdf/58b5dc6d-ac2a-4910-9702-e9e1f5051cc5
12
som fosterskadelig i kategori 1B, ville betyde at stoffet falder for ét af de såkaldte
afskæringskriterier.
På baggrund af den eksisterende/tidligere klassificering som fosterskadeligt i kategori 2 i
kombination med den observerede effekt på skjoldbruskkirtlen (som er en del af
hormonsystemet), kan Bromoxynil opfylde de midlertidige kriterier for hormonforstyrrende
egenskaber. Effekten på skjoldbruskkirtlen kan nemlig være hormonmedieret, men dette
kunne ikke endeligt bekræftes på baggrund af de foreliggende data.
Der er altså to indikationer for ikke at forny godkendelsen alene på stoffets iboende
egenskaber: Hvis det vurderes at være forsterskadende i kategori 1B, og hvis det vurderes at
være hormonforstyrrende. Hvis den endelige vurdering fra Kommissionen bliver, at stoffet
opfylder et eller begge disse afskæringskriterier, er det grund til at foreslå ikke-fornyet
godkendelse af stoffet.
Det springende punkt mht. fosterskadende effekt er, at der nu ligger en foreslået
klassificering men ikke en harmoniseret klassificering, og selvom ”foreslået” og
”harmoniseret” klassificering er ligestillet iht. pesticidforordningen, har der været adskillige
eksempler på, at flere medlemslande har været imod at basere en beslutning om ikke-
godkendelse alene på en foreslået klassificering (især FR står stærkt på den holdning).
Det springende punkt mht. evt. hormonforstyrrende effekt pga. kombination af den
harmoniserede klassificering som fosterskadeligt kategori 2 og effekt på skjoldbruskkirtlen,
er, at det ikke er bevist at effekt på kirtlen er hormonmedieret.
Hvis stoffet af KOM vurderes ikke at falde for afskæringskriterierne, er det relevant at se på
risikovurderingen. Denne viser, at eksponering af sprøjteførere, arbejdere, forbipasserende
og naboer ligger under den tilladte grænseværdi, selvom de toksikologiske grænseværdier er
blevet sat ned i forbindelse med revurderingen. Eksponeringsværdier ligger mellem 11 og 73
% af AOEL, og dermed vurderes det, at anvendelsen er sikker. Det er også vurderet, at
anvendelse for forbrugere (via fødevarer) er sikker, da eksponeringen ligger langt under de
tilladte grænseværdier (ca. 4 % af ADI og ca. 1 % af ARfD).
Pendimethalin blev godkendt i EU 1. januar 2004 med udløb 31. december 2013.
Godkendelsen blev administrativt forlænget til 31. juli 2016 og siden til 31. juli 2017.
Godkendelsen af pendimethalin blev fornyet, nu som kandidat til substitution, for syv år med
ikrafttrædelse d. 1. september 2017. I forbindelse med revurderingen af pendimethalin har
EFSA udarbejdet en såkaldt konklusionsrapport, der blev publiceret i marts 20166, og
Kommissionens fornyelsesrapport blev publiceret d. 18. maj 2017. Regeringen stemte for en
fornyet godkendelse af pendimethalin.
Ved fornyelsen i EU blev det vurderet, at pendimethalin skal klassificeres for
helbredseffekter. Stoffet er af lav akut giftighed, det er ikke hud- eller øjenirriterende, men
6 https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2016.4420
13
pendimethalin kan give allergisk hudreaktion. Det er foreslået at stoffet klassificeres som et
moderat hudallergifremkaldende stof (H317 - Kan forårsage allergisk hudreaktion, kategori
1B). Stoffet er sandsynligvis også fototoksisk.
Pendimethalin blev vurderet til ikke at være kræftfremkaldende i mennesker. I langtidsforsøg
i rotter sås godartede tumorer i skjoldbruskkirtlen ved høj udsættelse for stoffet, men da der
samtidig var en ubalance i de kirtelrelaterede hormoner vurderede eksperterne, at tumorerne
skyldtes en opregulering af enzymer i leveren, hvilket er en kendt mekanisme i rotter, der
ikke er relevant for mennesker7. Stoffet blev ligeledes vurderet til ikke at være skadeligt for
arveanlæggene. I et reagensglasforsøg med pattedyrsceller sås kromosomforandringer, men i
to opfølgningsforsøg i mus sås der ikke kromosomforandringer. (Korrekt udførte) dyreforsøg
tillægges større vægt end reagensglasforsøg, da de i langt højere grad repræsenterer den
komplekse menneskelige organisme og den omsætning, der her sker af kemiske stoffer.
Pendimethalin blev vurderet til ikke at skade forplantningsevnen. Ved fornyelsen i EU blev
stoffet vurderet til at kunne være skadeligt for fostre på baggrund af forsøg i kaniner, hvor
der sås forandringer i skeletudviklingen i fostre, hvor de drægtige moderdyr var blevet udsat
for stoffet gennem mavesonde. Det er foreslået at stoffet klassificeres som skadeligt for fostre
(H361d - Mistænkt for at skade det ufødte barn, kategori 2). Pendimethalin blev vurderet
ikke at være hormonforstyrrende ud fra de midlertidige kriterier, da stoffet ikke viser effekt
på de hormonproducerende organer.
Pendimethalin indeholder imidlertid en række urenheder, hvoraf flere er kendt som
sundhedsskadelige: dels 1,2- dichloroethan, som har en harmoniseret klassificering som
kræftfremkaldende (kategori 1b), dels forskellige nitrosaminforbindelser, som kan være
skadelige for arveanlæggene. Da man ikke kender det aktuelle indhold af disse urenheder i
det pendimethalin, der er blevet testet i dyreforsøgene, kan det ikke konkluderes, at der ikke
er en risiko for så vidt angår det fremstillede stofs (stoffet plus urenhederne) evne til at
fremkalde kræft og for at give skade på arveanlæggene. Men forsøgene har vist, at stoffet i sig
selv med et lavt indhold af urenhederne ikke fremkalder kræft eller skader arveanlæggene.
Derfor er der i godkendelsen af stoffet stillet krav om, at stoffets indhold af disse urenheder
skal ligge under en tilladt grænseværdi, ved hvilken der ikke er en sundhedsrisiko. Det er
vurderet, at anvendelsen er sikker for så vidt angår eksponering af sprøjtefører ved
anvendelse af værnemidler, arbejdere, naboer og forbipasserende.
7 Visse tumorer i skjoldbruskkirtlen i rotter er medieret af UDPG-induktion i leveren, og de vurderes ikke at være
relevante for mennesker jf. CLP-kriterierne; se
https://echa.europa.eu/documents/10162/23036412/clp_en.pdf/58b5dc6d-ac2a-4910-9702-e9e1f5051cc5. Ud
fra en vægtning af den samlede evidens, herunder samtidig reduktion i T4 og øget TSH, vurderede eksperterne, at
de godartede tumorer var af lav relevans for mennesker og ikke relevante ift. klassificering af stoffet for
kræftfremkaldende egenskaber.
14
Fluroxypyr blev godkendt i EU 1. december 2000 med udløb 30. november 2010.
Godkendelsen blev administrativt forlænget til 31. december 2011. Godkendelsen af
fluroxypyr blev fornyet d. 1. januar 2012 med udløbsdato d. 31. december 2021. Ved
godkendelsen blev der sat krav om en række bekræftende oplysninger, hvoraf de seneste
skulle foreligge senest d. 31. december 2013. EFSA’s konklusion blev publiceret i 20118, og
Kommissionens fornyelsesrapport blev publiceret d. 17. juni 2011 og opdateret med de
bekræftende oplysninger d. 23. marts 2017. Regeringen stemte for en fornyet godkendelse af
fluroxypyr.
Ved fornyelsen i EU blev det vurderet, at fluroxypyr ikke skal klassificeres for
helbredseffekter. Stoffet er af lav akut giftighed og det er ikke hud- eller øjenirriterende eller
hudallergifremkaldende. Fluroxypyr blev vurderet til ikke at være kræftfremkaldende, og
ligeledes blev stoffet vurderet til ikke at være skadeligt for forplantningsevnen eller for fostre.
Rent fluroxypyr blev fundet ikke at være skadeligt for arveanlæggene, men da der ikke var
information om indholdet af urenheder i det testede stof blev der stillet krav om nye
undersøgelser af det aktuelt fremstillede fluroxypyr med kendt indhold af urenheder.
Generelt var der ikke viden om, hvorvidt det stof, der blev brugt i de toksikologiske forsøg var
repræsentativt for det aktuelt fremstillede fluroxypyr. Relevansen af de urenheder, der var til
stede i det aktuelt fremstillede fluroxypyr skulle bestemmes. Efter gennemgang af de
bekræftende data9 er ved godkendelsen i 2017 stillet krav om, at den identificerede relevante
urenhed N-methyl-2-pyrrolidon (NMP) højst må udgøre < 0,3% af det fremstillede
fluroxypyr. NMP har en harmoniseret klassificering som reproduktionstoksisk i kategori 1B
(H360D), men når urenheden NMP udgør mindre end 0,3% (iht. den generiske grænseværdi
i CLP-forordningen), skal klassificeringen ikke overføres til det fremstillede fluroxypyr. Der
er vurderet sikker anvendelse for så vidt angår eksponering af sprøjtefører, arbejdere og
forbipasserende.
Ioxynil blev godkendt i EU 1. marts 2005 med udløb 28. februar 2015. Der foreligger ikke en
EFSA konklusion i forbindelse med EU godkendelsen i 2005, da vurderingen af stoffet blev
igangsat før EFSA blev etableret i 2002. Derimod foreligger der på baggrund af ekspertmøder
arrangeret af EU Kommissionen en EU vurdering af stoffet i form af en peer review report,
som har dannet baggrund for EU Kommissionens review report10
. Af EU Kommissionens
pesticiddatabase fremgår det, at stoffet er klassificeret som giftig ved indtagelse, at det kan
forårsage alvorlig øjenirritation, at det er mistænkt for at skade det ufødte barn, at det er
farligt ved hudkontakt og at det er giftigt ved indånding samt at det kan forårsage organskade
ved gentagen eksponering. Der blev ikke søgt om fornyet godkendelse i EU før
godkendelsesperiodens udløb i 2015, hvor stoffet blev forbudt i EU.
8 https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2011.2091
9 https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/sp.efsa.2015.EN-857
10
SANCO/4349/2000 final, 13. february 2004, kan søges på http://ec.europa.eu/food/plant/pesticides/eu-
pesticides-database/public/?event=activesubstance.detail&language=EN&selectedID=1480
15
Den toksikologiske profil for stoffet isoproturon, der ikke indgår i undersøgelsen.
Isoproturon blev som tidligere nævnt forbudt at anvende i Danmark per 1.12.1999.
Anvendelsen var dog tilladt i længere tid i EU, og i forbindelse med ansøgning om fornyet
godkendelse af stoffet foreligger der en konklusionsrapport fra EFSA fra 2015. Heraf
fremgår, at isoproturon er af lav akut giftighed, og stoffet er ikke hud- eller øjenirriterende
eller hudallergifremkaldende. Imidlertid er isoproturon fundet at have effekt på blodceller,
hvor det kan medføre blodmangel (hæmolytisk anæmi). Effekten er set i korttidsforsøg i
rotter, hunde og aber. I EFSA’s rapport foreslås det derfor, at isoproturon klassificeres (i
kategori 2) for dets effekt på blodceller ved gentagen eksponering (med faresætning H373:
”Kan forårsage organskader (blodceller) ved længerevarende eller gentagen eksponering”).
Stoffet er fundet ikke at være skadeligt for arveanlæggene. I langtidsforsøg ses forekomst af
leverkræft hos rotter og på denne baggrund foreslås det, at isoproturon klassificeres som
kræftfremkaldende (i kategori 2). Stoffet er vurderet til ikke at være skadeligt for fostre, men
det er fundet at være skadeligt for forplantningsevnen og på den baggrund er det foreslået at
klassificere stoffet for reproduktionstoksiske effekter (i kategori 2). Stoffet er ikke fundet at
være neurotoksisk. På baggrund af den samlede vurdering af isoproturon blev godkendelsen
af stoffet ikke fornyet og stoffet kan derfor ikke længere anvendes i EU.
2.4. Biologisk årsagssammenhæng
De meget foreløbige resultater viser en statistisk sammenhæng mellem mødrenes potentielle
udsættelse for en række pesticider og efterfølgende øget forekomst af leukæmi hos deres
børn. Den foreløbige sammenhæng kan således være tilfældig eller skyldes andre faktorer,
der ikke er taget højde for i undersøgelsen. Endelige kan de foreløbige resultater vise sig at
være forkerte, ligesom der endnu ikke er foretaget peer review heraf.
En evt. sammenhæng mellem kvinders udsættelse for pesticider under graviditeten og
udviklingen af børneleukæmi har tidligere været undersøgt af den Europæiske
Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA), som i december 2016 udgav deres undersøgelse om en
eventuel sammenhæng mellem pesticider og børneleukæmi (Investigation into experimental
toxicological properties of plant protection products having a potential link to Parkinson’s
disease and childhood leukaemia).
Der findes især to former for leukæmi, som rammer børn: ”spædbørnsleukæmi”
(diagnosticeret inden for barnets første leveår) og ”børneleukæmi” (typisk diagnosticeret i
alderen 3-5 år). Disse to former har forskelligt forløb og forskellig prognose. Børneleukæmi
er den hyppigste og chancen for helbredelse efter behandling er størst (80-90% af børnene
bliver raske igen). Akut børneleukæmi opdeles endvidere i to kategorier, ALL og AML (se
introduktionen). EFSA gør opmærksom på, at befolkningsundersøgelser af børneleukæmi
generelt ikke skelner mellem de to former. Der findes dog enkelte gode undersøgelser, der
skelner mellem ALL og AML, fordi sygdommene formentlig har forskellig ætiologi. AML er
imidlertid ekstrem sjælden, hvorfor de to sygdomme ofte slås sammen.
16
Udsættelse for faktorer i miljøet under graviditeten kan være relevante for udviklingen af
begge typer af leukæmi. Leukæmi i spædbørn er forskellig fra leukæmi i lidt ældre børn, da
kræften her udvikles lidt senere. EFSA har forsøgt at beskrive udviklingskæder (såkaldte
adverse outcome pathways) til at redegøre for rækken af begivenheder fra en udløsende
faktor på celleniveau under graviditeten til udvikling af leukæmi hos barnet. EFSA skriver at
for leukæmi hos spædbørn er udviklingskæden mere veldefineret end for børneleukæmi, dvs.
man har større viden om, hvilke rækkefølge af skadelige begivenheder, fosteret skal udsættes
for, for at udvikle spædbørnsleukæmi. For begge leukæmiformer kan den udløsende faktor på
arveanlæggene være den samme, men den efterfølgende dysregulering af celledelingen, der
fører til kræft, indtræder muligvis senere. Det er derfor meget sandsynligt, at der ved
leukæmi i lidt ældre børn kræver en yderligere igangsættende begivenhed, som måske sker
efter fødslen. Der synes at være et link mellem et ikke velfungerende immunsystem og
leukæmi hos de lidt ældre børn. Forskere har forsøgt at beskrive en udviklingskæde, der kan
forklare udviklingen af børneleukæmi, men hidtil har det ikke været muligt at identificere en
mulig udløsende faktor, der starter udviklingskæden, og der er heller ikke fundet kemiske
stoffer, der kan bruges til at eftervise udviklingsvejen. På baggrund af debatter om en mulig
sammenhæng mellem udsættelse for pesticider og udvikling af børneleukæmi har forskere
udviklet en hypotetisk udviklingskæde.
3. Vurdering af hvilke testmetoder, der kunne udvikles med henblik på at få
mere viden om en evt. sammenhæng mellem pesticider og børneleukæmi
Det er en udfordring, at der ikke findes en dyremodel for udvikling af leukæmi, som
pesticider og andre stoffer kan testes i. I bekæmpelsesmiddelforskningsprogrammet er der
for at sikre en fortsat dækkende og ajourført risikovurdering og regulering af
bekæmpelsesmidler fokus på, at der er behov for forskning og opbygning af mere mekanistisk
viden inden for sammenhængen mellem eksponering for bekæmpelsesmidler og visse typer
sygdomme samt udvikling af testmetoder for disse effekter. Et af de særlige indsatsområder
er stoffers effekter på udviklingen af børneleukæmier, hvor der mangler forståelse af
mekanismer og testmetoder.
4. Yderligere undersøgelser, der kan bidrage til at få afklaret risikoen,
herunder hvilke nyere danske data der kan inddrages
4.1. Yderligere undersøgelser, der kan bidrage til at få afklaret risikoen
Hvis der fremkommer nye data, som rejser tvivl om, hvorvidt der er sikker anvendelse af et
pesticid, kan en godkendelse til enhver tid blive genstand for en ny vurdering i EU. Hvis der
ikke kan identificeres en sikker anvendelse længere, så kan godkendelsen trækkes tilbage
øjeblikkeligt. De amerikanske forskere har oplyst, at de foretager yderligere analyser af data i
undersøgelsen. Fx vil de på sigt inddrage insekt- og svampemidler i undersøgelsen. Det
fremgår af præsentationen fra forskerne, at de har taget højde for mødrenes alder under
graviditeten og barnets køn. De amerikanske forskere har oplyst, at de er opmærksomme på,
at de mangler at tage højde for tidspunktet på året for både graviditeterne og
anvendelsestidspunktet for udbringningen af pesticider. Ligeledes vil det være relevant at
inkludere oplysninger om hvorvidt børnene har været passet i daginstitutioner som små, da
17
tidligere studier tyder på, at dette kan være en beskyttende faktor ift. udvikling af
børneleukæmi.
4.2. Beskrivelse af nyere danske data, der vil kunne inddrages
Det er en væsentlig begrænsning ved tolkning af undersøgelsen, at det ikke vides for den
enkelte kvinde af om hun reelt er blevet eksponeret for pesticider endsige om de nærliggende
marker blev behandlet med et specifikt pesticid. De anvendte eksponeringsestimater er et
groft udtryk for om et specifikke pesticid blev brugt på en nærliggende mark.. Der indgår ikke
egentlige eksponeringsdata i undersøgelsen i form af fx biomonitering. Biomonitorering kan
være svær at anvende i denne sammenhæng, da stofferne forsvinder hurtigt ud af kroppen.
En undtagelse kan være, hvis eksponeringen sker via fx husstøv. Her må eksponeringen
formodes at være forlænget og biomonitering ville have været mulig ved måling i fx
urinprøver fra mødrene under graviditeten. Der findes heller ikke specifikke data for
pesticidforbruget i Danmark for den periode, hvor kvinderne var gravide i årene 1996-2003.
Disse data findes kun for 2011 og fremefter i form af sprøjtejournalindberetningerne.
Forskergruppen bag undersøgelsen har allerede lagt op til at udvide undersøgelsen med
nyere danske data, herunder brug af landmændenes sprøjtejournalindberetninger fra
perioden 2012-2016.
De amerikanske forskere har allerede i forbindelse med den nærværende undersøgelse
foretaget forberedende arbejde med henblik på at kunne analysere senere perioder sammen
med deres danske samarbejdspartnere.
Ved at udvide undersøgelsen kan man styrke den i forhold til:
• Antallet af tilfælde af børneleukæmi
• Udsættelse for andre typer pesticider end ukrudtsmidler – eksempelvis insektmidler
• Præcisere estimatet over, hvad befolkningen reelt har været udsat for (ved fx specifikke data
for pesticidanvendelse, målinger af pesticider i husstøv og/eller urinmålinger for forskellige
typer pesticider)
• En bedre håndtering af de såkaldte konfoundere (dvs. at den sammenhæng, man finder,
kan skyldes andre faktorer end den undersøgte).
Det vurderes, at det vil bidrage til mere robuste konklusioner, hvis undersøgelsen udvides,
som allerede planlagt. I den forbindelse kan det nævnes, at det altid vil øge styrken af en
undersøgelse, hvis undersøgelsens resultater kan reproduceres i andre populationer. Det kan
også styrke konklusionsgrundlaget, hvis man forstår sygdommens biologi, årsager til at den
opstår, og om der er viden om en eventuel biologisk sammenhæng mellem et stof og de
effekter, det giver. For eksempel er det ret plausibelt, at et stof giver kræft hos mennesker,
hvis man ved, at det kan skade arveanlæggene, og man ser kræft i dyr (eksempelvis
benzopyren i tobaksrøg), hvorimod det er mindre plausibelt for et stof, hvor al tilgængelig
viden viser, at det hverken skader arveanlæg eller i øvrigt giver kræft ved test i dyr.
18
Konkret vedrørende udvikling af børneleukæmi har den foreløbige viden peget på, at
moderens udsættelse for stoffer under graviditeten måske kan være en risikofaktor, men der
hersker stadig en betydelig mangel på viden.
Det kunne overvejes at lave en yderligere undersøgelse med data fra
sprøjtejournalindberetningerne fra perioden 2011-2018, men givet, at det kan tage op til 15
år, før der eventuelt opstår børneleukæmi, vil der i den nærmeste fremtid ikke være opstået
særligt mange tilfælde af børneleukæmi. Desuden findes der ikke for denne periode en
egentlig fødselskohorte med de mange registreringer, som det er tilfældet for BSIG for børn
født i perioden 1996-2003.


Miljø- og Fødevareministeriet • Slotsholmsgade 12 • 1216 København K
Tlf. 38 14 21 42 • Fax 33 14 50 42 • CVR 12854358 • EAN 5798000862005 • mfvm@mfvm.dk • www.mfvm.dk
Kemikalier
Den 28. januar 2019
Anbefalinger for brug af epidemiologiske undersøgelser i risikovurdering af
pesticider
Baggrund
Foreløbige resultater fra en endnu ikke offentliggjort epidemiologisk undersøgelse (en type
befolkningsundersøgelse) har peget på en mulig statistisk sammenhæng mellem udvikling af
børneleukæmi og mødrenes eksponering for visse pesticider under graviditeten.
Undersøgelsen er igangsat af amerikanske forskere, men er baseret på danske data. Danske
forskere har bidraget med data fra Cancerregisteret og fra den nationale fødselskohorte
”Bedre sundhed i generationer”, og med data om eksponeringen for specifikke pesticider,
baseret på markbeliggenhed, afgrødetyper og årligt pesticidforbrug. De foreløbige resultater
fra undersøgelsen blev præsenteret på en videnskabelig konference (ISEE) i Ottawa, Canada
den 29. august 2018 af en amerikansk forsker ved foredraget “Residential Proximity to
Agricultural Herbicides During Pregnancy and Childhood Leukemia in the Danish National
Birth Cohort” (”Beboelsesmæssig nærhed til landbrugets ukrudtsmidler under graviditeten
og børneleukæmi i den danske nationale fødselskohorte”). Undersøgelsen er endnu ikke
færdig, og der er ikke kommet yderligere resultater.
På baggrund af undersøgelsens foreløbige resultater om pesticiders mulige bidrag til
udvikling af blodkræft hos danske børn besluttede miljø- og fødevareministeren at nedsætte
en arbejdsgruppe til at følge op på undersøgelsen. Ifølge arbejdsgruppens kommissorium
skal arbejdsgruppen bl.a. komme med fagligt bidrag til et notat (notat 1), udarbejdet af Miljø-
og Fødevareministeriet, med følgende opdrag:
”Beskrivelse af muligheder for at bruge befolkningsundersøgelser i vurdering af pesticider
og hvad det betyder for vurdering af risikoen for gravide - herunder begrænsninger ved
denne type undersøgelser og behov for yderligere undersøgelser.”
Arbejdsgruppen består af:
 tre repræsentanter fra Miljø- og Fødevareministeriets departement: kontorchef Lea
Frimann Hansen (formand), teamleder Maria Sommer Holtze og fuldmægtig Karen
Krzywkowski
 en repræsentant fra Sundhedsstyrelsen: læge Hilde Balling
 to repræsentanter fra Miljøstyrelsen: kontorchef Mette Hyldebrandt-Larsen og AC-
specialkonsulent Susanne Hougaard Bennekou
 en repræsentant fra Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø, Beskæftigelses-
ministeriet: seniorforsker Karin Sørig Hougaard
 Aarhus Universitet (AU): professor emeritus Herman Autrup
 Danmarks Tekniske Universitet (DTU): professor Tine Hald
Miljø- og Fødevareudvalget 2018-19
B 5 Bilag 2
Offentligt
2
 Københavns Universitet (KU): professor Anne-Marie Nybo Andersen
 Syddansk Universitet (SDU): lektor Helle Raun Andersen
 Kræftens Bekæmpelse: seniorforsker Johnni Hansen
Notatet skal danne baggrund for, hvordan resultater af fremtidige epidemiologiske
undersøgelser omhandlende pesticider og sygdomsudvikling skal håndteres, dvs. hvordan
styrker og svagheder ved undersøgelserne skal vurderes, og hvordan resultaterne kan
integreres i risikovurderingen af pesticider. Arbejdsgruppen har valgt at tolke kommissoriets
oplæg bredt, således at notatet kan anvendes ved alle typer af epidemiologiske undersøgelser
af pesticiders effekter på helbredet og ikke kun de, der omhandler gravide. Arbejdsgruppen
har mødtes to gange og har efter to skriftlige kommenteringsrunder afsluttet notatet.
Nedenfor følger en kort opsummering af gruppens anbefalinger til, hvordan epidemiologiske
undersøgelser kan anvendes i risikovurderingen af pesticider med henvisning til tabeller og
uddybning i arbejdsgruppens fulde notat 1.
Opsummering af arbejdsgruppens anbefalinger til anvendelse af
epidemiologiske undersøgelser i risikovurderingen af pesticider.
Hvis en eller typisk flere epidemiologiske undersøgelser viser en statistisk sammenhæng
mellem eksponering for et pesticid og en helbredseffekt, så anbefales en ekspertvurdering fra
sag til sag baseret på følgende trin:
1. Vurdering af pålideligheden (reliabiliteten) af den enkelte epidemiologiske
undersøgelse
2. Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng
3. Konklusion ift. undersøgelsens regulatoriske relevans
Epidemiologiske undersøgelser af pesticider vil aldrig stå alene, da de altid vil skulle ses i
lyset af hele den toksikologiske datapakke, der er påkrævet ifm. myndighedernes godkendelse
af et aktivstof og pesticidprodukter. Vurderingen af en mulig årsagssammenhæng, såvel som
den endelige konklusion ift. regulatorisk betydning af epidemiologiske undersøgelser, vil
derfor ske på baggrund af den samlede viden om pesticidet/pesticiderne. Mulige
regulatoriske konsekvenser af epidemiologisk undersøgelser kan være et forbud mod salg og
anvendelse af pesticidprodukter med indhold af de(t) undersøgte (aktiv)stof(fer) eller en
begrænsning i anvendelsen, hvor dette ville være tilstrækkeligt til at eliminere en uacceptabel
risiko. Et straksforbud af et godkendt aktivstof/pesticidprodukt kan kun ske, hvis der er
åbenbar sandsynlighed for, at det vil udgøre en alvorlig risiko for menneskers eller dyrs
sundhed eller for miljøet, og at denne risiko ikke kan styres på tilfredsstillende vis ved hjælp
af risikobegrænsende foranstaltninger (jf. Europa-Parlamentets og Rådets forordning Nr.
1107/2009 (”pesticidforordningen”), artikel 69).
3
1. Vurdering af pålideligheden (reliabiliteten) af epidemiologiske
undersøgelser
Hvis en epidemiologisk undersøgelse viser en statistisk sammenhæng mellem eksponering
for et pesticid og en helbredseffekt, så skal pålideligheden af undersøgelsen vurderes som
første trin. Vurderingen bør baseres på en overordnet vægtning af kvaliteten af følgende syv
parametre, der hver især kan vurderes som værende af høj, middel eller lav kvalitet (jf. Tabel
1 i notat 1):
 Undersøgelsens overordnede design og udførelse (’Undersøgelsens design og udførelse’)
 Udvælgelse af deltagere (’Population’)
 Måling af eksponering (’Eksponeringsvurdering’)
 Oplysninger om helbredseffekter (’Udfaldsvurdering’)
 Hensyntagen til fejlkilder (’”Konfounder”-kontrol’)
 Relevant statistisk analyse (’Statistisk analyse’)
 Fyldestgørende afrapportering (’Rapportering’)
Undersøgelser, der samlet set findes at være af høj pålidelighed, kan anvendes direkte i
risikovurderingen, mens undersøgelser af overordnet middel pålidelighed typisk anvendes
supplerende. Undersøgelser af lav pålidelighed kan ikke anvendes i risikovurderingen og
reguleringsmæssigt. Vurdering af pålideligheden af en undersøgelse vil typisk være en
vurdering af en række uafhængige eksperter.
2. Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng
For undersøgelser af tilstrækkelig pålidelighed (høj og middel) er det næste trin en
relevansvurdering af den epidemiologiske undersøgelse. I dette trin skal det vurderes, om der
er en plausibel sammenhæng mellem den i undersøgelsen fundne statistiske sammenhæng
mellem pesticideksponeringen og helbredseffekten, en såkaldt årsagssammenhæng.
Vurdering af evidensen for en årsagssammenhæng bør baseres på en vægtning af
nedenstående ti kriterier (jf. Tabel 2 i notat 1), herunder inddragelse af den øvrige
toksikologiske viden. Vurderingen vil variere inden for et spektrum fra ingen til stærk
evidens. Kriterierne er alene retningsgivende og vil ikke altid være opfyldt, så vægtningen af
dem kræver ekspertvurdering fra sag til sag for at kvalificere, om der er en
årsagssammenhæng, der sandsynliggør den statistiske sammenhæng.
Modificerede Bradford-Hill kriterier (jf. Tabel 2 i notat 1):
 ’Sammenhængens styrke og signifikans’ – jo større og stærkere sammenhængen er ud fra
den statistiske analyse, desto større er sandsynligheden for en årsagssammenhæng (en
svag sammenhæng betyder dog ikke, at der ikke er en årsagssammenhæng)
 ’Sammenhængens konsistens’ – er sammenhængen set i flere uafhængige undersøgelser?
 ’Specificitet’ – jo mere specifik sammenhængen mellem eksponering og effekt er (ift.
gruppe/område/effekt), desto større er sandsynligheden for en årsagssammenhæng
 ’Temporalitet’ – sker eksponeringen tidsmæssigt før effekten ses?
 ’Biologisk gradient’ – øges risikoen ved højere eksponering?
4
 ’Biologisk plausibilitet’ – er der en biologisk mekanisme, der kan forklare
sammenhængen?
 ’Logisk sammenhæng’ – peger data fra den epidemiologiske undersøgelse og de øvrige
toksikologiske undersøgelser i samme retning?
 ’Eksperimentel evidens’ – er årsagssammenhængen vist eksperimentelt?
 ’Rækkefølge af nøglebegivenheder’ – er der en klar beskrivelse af hver nøglebegivenhed i
overensstemmelse med en etableret virkemåde (en såkaldt MoA1) eller en konceptuel
ramme med begivenhedskæder (en såkaldt AOP2) for en given helbredseffekt?
 ’Analogi’ – hvis en effekt vides at være forårsaget af et stof, så er det mere sandsynligt, at
et lignende stof giver samme effekt
3. Konklusion ift. undersøgelsens regulatoriske relevans
Hvis en eller typisk flere epidemiologiske undersøgelser peger på en sammenhæng mellem
eksponering for et pesticid og en skadelig effekt på helbredet, skal de(n) evalueres for at
vurdere, om de(n) skal inddrages i risikovurderingen af pesticidet. Første trin er en vurdering
af den enkelte undersøgelses pålidelighed ud fra kvaliteten af en række parametre, der ved en
overordnet vægtning kan kategoriseres som høj, middel eller lav (Tabel 1 i notat 1). Kun
undersøgelser af høj eller middel pålidelighed bør inddrages i de følgende trin. Næste trin er
en vurdering af evidensen for, om der er en årsagssammenhæng mellem eksponeringen for
pesticidet og helbredseffekten, og i givet fald, hvor stærk den er, herunder en vurdering af om
andre risikofaktorer med rimelighed kan udelukkes (jf. Tabel 2 i notat 1). I dette trin
inddrages også den øvrige omfattende viden, der ligger til grund for godkendelsen af
pesticidet. En epidemiologisk undersøgelse, der vurderes at have en høj pålidelighed, og hvor
der vurderes at være en årsagssammenhæng, bør inddrages i risikovurderingen, hvor det på
baggrund af en ekspertvurdering vurderes, om undersøgelsen kan have direkte regulatorisk
relevans. En epidemiologisk undersøgelse, der alene viser en statistisk sammenhæng uden
evidens for en årsagssammenhæng, har ikke direkte regulatorisk relevans, men kan medføre,
at yderligere undersøgelser igangsættes. I de tilfælde, hvor en epidemiologisk undersøgelse
ikke falder tydeligt i en af de to kategorier, vil der være behov for en ekspertvurdering,
herunder af eventuelt yderligere vidensbehov ift. undersøgelsens betydning for
risikovurderingen af pesticidet og dens eventuelle regulatoriske relevans. Beslutningstræet
nedenfor er lavet som en hjælp under vurderingen af epidemiologiske undersøgelser og
afspejler arbejdsgruppens overordnede anbefalinger i forhold til integrering af
epidemiologiske undersøgelser i risikovurderingen af pesticider. Det skal understreges, at
evalueringen af epidemiologiske undersøgelser er en kompliceret proces, der i alle trin
kræver ekspertvurdering.
1 Forkortelse for begrebet ”Mode of Action”; virkemåde
2 Forkortelse for begrebet ”Adverse Outcome Pathway”; en konceptuel ramme med begivenhedskæder, der leder
fra en initierende molekylær hændelse til en skadelig effekt for en organisme
Miljø- og Fødevareministeriet • Slotsholmsgade 12 • 1216 København K
Tlf. 38 14 21 42 • Fax 33 14 50 42 • CVR 12854358 • EAN 5798000862005 • mfvm@mfvm.dk • www.mfvm.dk
Kemikalier
Den 28. januar 2019


Miljø- og Fødevareministeriet • Slotsholmsgade 12 • 1216 København K
Tlf. 38 14 21 42 • Fax 33 14 50 42 • CVR 12854358 • EAN 5798000862005 • mfvm@mfvm.dk • www.mfvm.dk
Den 1. februar 2019
Folketingets Miljø- og Fødevareudvalg
Christiansborg
1240 København K
Til medlemmerne af Folketingets Miljø- og Fødevareudvalg
Jeg nedsatte i efteråret en arbejdsgruppe, der skulle følge op på en mulig sammenhæng mellem en
øget risiko for udvikling af børneleukæmi og mødrenes eksponering under graviditeten for visse
pesticider som følge af deres anvendelse på nærliggende marker. Arbejdsgruppen er sammensat af
repræsentanter fra Miljø- og Fødevareministeriets departement, Sundhedsstyrelsen, Miljøstyrelsen,
Det Nationale Forskningscenter for Arbejdsmiljø, Beskæftigelsesministeriet, Aarhus Universitet (AU),
Danmarks Tekniske Universitet (DTU), Københavns Universitet (KU), Syddansk Universitet (SDU)
samt Kræftens Bekæmpelse. Arbejdsgruppen har nu udarbejdet to notater iht. arbejdsgruppens
kommissorium samt anbefalinger til, hvordan befolkningsundersøgelser bør indgå i reguleringen af
pesticider fremadrettet. Af anbefalingerne fremgår det, at det er en kompliceret proces at vurdere
anvendeligheden af sådanne undersøgelser, og at det i alle trin kræver ekspertvurderinger. Der er
udarbejdet et beslutningstræ til understøttelse af vurderingsprocessen, hvoraf det fremgår, at
undersøgelserne overordnet skal vurderes ud fra deres pålidelighed og relevans.
Jeg forventer, at Miljøstyrelsen i fremtiden med arbejdsgruppens anbefalinger i hånden vil være klædt
bedre på til at kunne vurdere befolkningsundersøgelser. Dette vil betyde, at foreløbige resultater om
statistiske sammenhænge ikke er tilstrækkelige til at have direkte lovgivningsmæssig betydning, men
at undersøgelser med en høj pålidelighed, og hvor der er vist en mulig biologisk sammenhæng, kan
bruges til at konkludere, om der er en alvorlig sundhedsfare.
I forhold til de foreløbige resultater fra de amerikanske forskere er der flere usikkerheder omkring
beregningen af de gravides udsættelse for pesticider, og der mangler viden om, hvorvidt de gravide
overhovedet har været udsat for stofferne. Dette fremgår af arbejdsgruppens notater, og det forventes,
at forskerne vil foretage nye beregninger.
Arbejdsgruppen er enige om, at de foreløbige data fra den amerikanske undersøgelse ikke vurderes
anvendelige til regulering af pesticiderne, da de netop er foreløbige og der alene er tale om en statistisk
sammenhæng mellem de gravides potentielle udsættelse for en række pesticider og en forøget risiko
for udvikling af børneleukæmi. Der er ikke beskrevet en biologisk mekanisme for sammenhæng
mellem børneleukæmi og pesticiderne. Endvidere viser beskrivelsen af de fire stoffers toksikologiske
profil, at stofferne ikke i øvrigt mistænkes for at være kræftfremkaldende. Når forskerne har afsluttet
og offentliggjort deres undersøgelse, vil det være relevant at vurdere undersøgelsen ift.
arbejdsgruppens notat 1, der omhandler mulighederne for at bruge befolkningsundersøgelser i
vurdering af pesticider.
Det er afgørende, at reglerne beskytter både den person, der bruger pesticiderne, men også de
personer, der helt uforvarende kommer i nærheden af de sprøjtede områder. Der er allerede indført
regler som sikrer, at alle pesticider fremadrettet bliver skrappere vurderet i forhold til risiko for
Miljø- og Fødevareudvalget 2018-19
B 5 Bilag 2
Offentligt
2
forbipasserende og naboer til marker. I forbindelse med godkendelsen af pesticider kigger
Miljøstyrelsen på bl.a. krav til landbruget om afstand til offentlig vej og beboelse, når der sprøjtes, og
på brugen af såkaldte afdriftsreducerende dyser, som mindsker spredningen af stofferne fra
landmandens sprøjte med op til 90-95 procent.
Venlig hilsen
Jakob Ellemann-Jensen


1
Kemikalier
Den 28. januar 2019
Notat 1 fra arbejdsgruppen vedr. børneleukæmi og pesticider:
Beskrivelse af muligheder for at bruge befolkningsundersøgelser i vurdering af
pesticider og hvad det betyder for vurdering af risikoen for gravide - herunder
begrænsninger ved denne type undersøgelser og behov for yderligere
undersøgelser.
Indhold
1. Indledning................................................................................... 2
2. Risikovurdering af pesticider ift. menneskers sundhed ................ 2
2.1. Risikovurderingsprocessen.................................................................................4
2.2. Myndighedskrav til data ifm. risikovurdering af pesticider ...............................5
3. Introduktion til epidemiologiske undersøgelser............................ 7
4. Befolkningsundersøgelser af pesticiders mulige helbredseffekter 10
5. Begrænsninger ved befolkningsundersøgelser af pesticiders mulige
helbredseffekter ........................................................................ 10
6. Anvendelse af befolkningsundersøgelser ved risikovurdering af
pesticider ...................................................................................12
6.1. Integrering af befolkningsundersøgelser i risikovurderingsprocessen ............ 12
6.2. Vurdering af pålideligheden (”reliabiliteten”) af befolkningsundersøgelser.... 13
6.3. Relevansvurdering af befolkningsundersøgelser.............................................. 16
6.4. Vurdering af den biologiske relevans af en statistisk signifikant sammenhæng18
7. Forbedring af pesticid-epidemiologiske undersøgelser ift.
regulatorisk anvendelse ............................................................. 19
8. Konklusion................................................................................ 20
9. Referencer .................................................................................21
10. Ordliste og forkortelser.............................................................. 22
Miljø- og Fødevareudvalget 2018-19
B 5 Bilag 2
Offentligt
2
1. Indledning
Forskere fra National Cancer Institute, The National Institute of Health i USA præsenterede
den 29. august 2018 foreløbige resultater fra en epidemiologisk undersøgelse (en type
befolkningsundersøgelser), der pegede på en mulig sammenhæng mellem gravides bopæl
nær dyrkede marker samt eksponering for visse ukrudtsmidler og udvikling af leukæmi hos
deres børn. Undersøgelsen er baseret på danske data og blev præsenteret på konferencen
ISES-ISEE Joint Annual Meeting i Canada ved foredraget “Residential Proximity to
Agricultural Herbicides During Pregnancy and Childhood Leukemia in the Danish National
Birth Cohort”1. Forskere fra Statens Serum Institut har bidraget med data fra den nationale
fødselskohorte ”Bedre sundhed i generationer” (BSIG), hvor man har registreret en række
data om ca. 100.000 børn og deres mødre, som fødte i perioden 1996-2003. Desuden har
forskerne brugt Cancerregisteret til at identificere kræfttilfælde hos børnene indtil de er 15 år
gamle. Forskere fra Aarhus Universitet, Nationalt Center for Miljø og Energi, DCE, har
bidraget med data om markbeliggenhed, afgrødetyper og pesticidforbrug.
På baggrund af undersøgelsens foreløbige resultater besluttede miljø- og fødevareministeren
at nedsætte en arbejdsgruppe vedr. børneleukæmi og pesticider. En af arbejdsgruppens
opgaver er at komme med fagligt bidrag til nærværende notat, udarbejdet af Miljø- og
Fødevareministeriet (MFVM), med følgende opdrag:
”Beskrivelse af muligheder for at bruge befolkningsundersøgelser i vurdering af pesticider
og hvad det betyder for vurdering af risikoen for gravide - herunder begrænsninger ved
denne type undersøgelser og behov for yderligere undersøgelser.”
Notatet vil danne baggrund for, hvordan resultater af fremtidige befolkningsundersøgelser
omhandlende pesticider og sygdomsudvikling skal håndteres, dvs. hvordan styrker og
svagheder ved undersøgelserne skal vurderes, og hvordan resultaterne kan bruges ved
risikovurdering af pesticider.
Der er, i tillæg til dette notat, udarbejdet en kort opsummering af arbejdsgruppens
anbefalinger for brug af epidemiologiske undersøgelser i risikovurdering af pesticider.
Opsummeringen indeholder et beslutningstræ, der visuelt sammenfatter de overordnede
anbefalinger, der er beskrevet i nærværende notat.
2. Risikovurdering af pesticider ift. menneskers sundhed
Hvis et pesticid ønskes markedsført på det europæiske marked, skal det godkendes iht.
proceduren givet i Europa-Parlamentets og Rådets forordning Nr. 1107/20092
(pesticidforordningen). De regulatoriske myndigheder udfører en formel risikovurdering ift.
mennesker og miljø for hvert pesticid. Der stilles flest krav til selve pesticidaktivstoffet ift.
undersøgelse af korttids- og langtidseffekter for mennesker, og væsentlig færre til det
1 Oplæggets titelkan oversættes til: ”Beboelsesmæssig nærhed til landbrugets ukrudtsmidler under graviditeten
og børneleukæmi i den danskenationale fødselskohorte”.
2 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DA/TXT/PDF/?uri=CELEX:02009R1107-20170828
3
markedsførte pesticidprodukt, hvor primært akutte effekter undersøges. Risikovurderingen
har endvidere fokus på særlige hjælpestoffer, der gør et aktivstof mere virksomt over for
skadevoldere (såkaldte ”synergister”) eller beskytter de sprøjtede planter mod pesticidets
giftige virkning (såkaldte ”safeners”). For de øvrige hjælpestoffer i det færdige
pesticidprodukt foretages der ikke en særskilt risikovurdering. Det skyldes, at hjælpestoffer
generelt antages at være mindre problematiske end selve de aktive stoffer, og derfor vil være
dækket ind af risikovurderingen af aktivstoffernes langtidseffekter, mens de akutte effekter af
det endelige pesticidprodukt altid bliver undersøgt. Desuden vil mange hjælpestoffer høre
under andre kemikalielovgivninger såsom EU’s generelle kemikalieforordning REACH3
(Europa-Parlamentets og Rådets forordning (EF) nr. 1907/2006)4. Der bliver altid foretaget
en søgning på toksikologisk viden om alle stoffer i det færdige pesticidprodukt, og denne
viden bliver inddraget i risikovurderingsprocessen.
Risikovurdering af pesticider ift. menneskers sundhed er baseret på en lang række af
påkrævede toksikologiske forsøg, der skal udføres iht. internationalt accepterede og
standardiserede forsøgsprotokoller fra OECD5, og som har til formål at identificere og
karakterisere eventuelle farer. Ud fra dyreforsøg identificeres aktivstoffets kritiske effekter og
på baggrund af disse etableres såkaldte sundhedsmæssige ”referenceværdier” for stoffet. De
såkaldte referenceværdier er mål for en mængde af et specifikt pesticid, som et menneske
vurderes at kunne udsættes for uden helbredsrisiko. Referenceværdierne beskytter alle
befolkningsgrupper, inklusive gravide, det ufødte barn og børn. Referenceværdierne
fastsættes ud fra dyreforsøg, hvor der identificeres en dosis, hvor der ikke kan påvises
skadelige effekter, og denne dosis reduceres så yderligere ved brug af usikkerhedsfaktorer.
Usikkerhedsfaktorerne dækker bl.a. over forskelle mellem dyr og mennesker (her anvendes
ofte en usikkerhedsfaktor på 10) samt over forskelle mennesker imellem (her anvendes
tilsvarende oftest en usikkerhedsfaktor på 10). Yderligere usikkerhedsfaktorer kan anvendes
ud fra en ekspertvurdering. Der sættes referenceværdier for eksponering for et aktivstof i
forbindelse med markudbringning af et pesticidprodukt, hvor eksponeringen primært sker
ved hudkontakt og indånding6, såvel som for indtagelse af rester af pesticidet via kosten7 .
3 Registration, Evaluation,Authorisation andrestriction of CHemicals (registrering,vurdering og godkendelse af
samt begrænsninger for kemikalier.EU’s generelle kemikalieforordning)
4 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DA/TXT/PDF/?uri=CELEX:02006R1907-20140410&from=EN
5 The Organisation for EconomicCo-operation and Development (Organisationen for ØkonomiskSamarbejde og
Udv ikling)
6 Referenceværdierne AOEL(Acceptable Operator Exposure Level)og AAOEL(Akut AOEL)angiver en grænse for
acceptabel eksponering af sprøjteføreren ved gentagen anvendelse af pesticidet hhv.acceptabeleksponering af
sprøjteføreren inden for en dag,hvor sidstnævnte kun fastsættes for akuttoksiske stoffer.
7 Referenceværdierne ADI(Acceptabelt Dagligt Indtag) og ARfD (Akut ReferenceDosis) angiver det højeste
beregnede indtag af restkoncentrationer af et stof i kosten,man kan have hver dag hele livet uden
sundhedsmæssig risikohhv.den mængde af et stof, som kan indtages i en periode på 24 timer eller mindre uden
sundhedsmæssig risiko.
4
For de enkelte pesticidprodukter skal der, ud over undersøgelse af akut giftighed samt evne
til at fremkalde irritation og allergi, også bestemmes optagelse gennem huden (dermal
absorption). Den dermale absorption angiver, hvor stor en procentdel af aktivstoffet, der
optages i kroppen ved hudkontakt med det specifikke pesticidprodukt. Menneskers
eksponering for et givent aktivstof (primært ved hudkontakt og indånding) kan estimeres
vha. forskellige beregningsmodeller ud fra den produktspecifikke dermale absorption og de
specifikke anvendelser af produktet. Risikoen for mennesker ved eksponering for et pesticid
vurderes ved at sammenholde den etablerede referenceværdi for aktivstoffet med den
estimerede eksponering ved en given anvendelse.
Der foretages også en risikovurdering ift. at mennesker udsættes for pesticider eller deres
nedbrydningsprodukter via indtag af mad og drikke, som kan indeholde rester af pesticider.
For hvert aktivstof fastsættes en referenceværdi, som beskrevet ovenfor, der fastsætter den
mængde af stoffet, som et menneske vurderes at kunne indtage hver dag livet igennem uden
sundhedsmæssig risiko; for aktivstoffer, der kan være akut farlige, fastsættes desuden en
grænseværdi, der angiver den mængde stof, som et menneske vurderes at kunne indtage over
kort tid (1 dag) uden sundhedsmæssig risiko. Ud fra disse referenceværdier og de specifikke
anvendelser af det enkelte pesticidprodukt bliver der fastsat en maksimal grænseværdi for
restkoncentrationer af aktivstoffet, der må kunne findes i en behandlet afgrøde; her tages
højde for, at det samme pesticid/aktivstof kan være anvendt i en lang række forskellige
afgrøder. Hvis disse maksimale grænseværdier overholdes, er de restkoncentrationer, der
findes i fødevarer, vurderet at være sundhedsmæssigt acceptable.
2.1.Risikovurderingsprocessen
Godkendelsen af et aktivstof i EU er bl.a. baseret på en vurdering af risiko for mennesker ved
eksponering for pesticidet. Risikovurderingsprocessen ift. menneskers sundhed er typisk
baseret på dyreforsøg og kan inddeles i fire trin:
1. Fareidentifikation - Undersøgelse af stoffets skadelige effekter på helbredet.
2. Farekarakterisering - Undersøgelse af sammenhængen mellem stigende
dosis/eksponering og skadelig(e) effekt(er) for at kunne fastlægge ”ingen effekt”-
niveauet, hvor der ikke kan påvises en skadelig påvirkning; dette kaldes også en
”dosis-respons” vurdering. Ud fra ”ingen effekt”-niveauet og ved brug af
usikkerhedsfaktorer bestemmes referenceværdier for stoffet.
3. Eksponeringsvurdering - Den potentielle eksponering af mennesker ved en given
anvendelse af et pesticid bliver estimeret ud fra beregningsmodeller. Vurderingen
sker for fire grupper: sprøjteførere, arbejdere i landbruget, naboer til marker og
forbipasserende. Eksponeringen via fødevarer vurderes særskilt.
4. Risikovurdering - Den potentielle eksponering sammenholdes med en stofspecifik
referenceværdi for at vurdere, om nogle af de eksponerede grupper udsættes for en
øget risiko.
5
2.2. Myndighedskrav til data ifm. risikovurdering af pesticider
Der stilles en lang række datakrav til aktivstoffer i pesticider og til pesticidprodukter, som
fremsat i hhv. Kommissionens forordning Nr. 283/20138 og 284/20139. Den krævede
datapakke for aktivstoffer ift. menneskers sundhed er primært baseret på dyreforsøg, men
også ”reagensglasforsøg” og computer-baserede forudsigelser i visse tilfælde. Datapakken,
der kræves for pesticidprodukter, er mere begrænset end for aktivstoffet, og handler primært
om undersøgelse af produktets akutte giftighed samt irriterende og allergifremkaldende
egenskaber. Data kan baseres på dyreforsøg og/eller ”reagensglasforsøg”, og behov for
klassificering af et pesticidprodukt for akutte effekter kan også afklares ved beregning, hvis
den/de akutte effekter er undersøgt for de enkelte stoffer i produktet jf. reglerne i forordning
(EF) nr. 1272/2008 om klassificering, mærkning og emballering af kemiske stoffer og
blandinger (CLP-forordningen10).
Data fra laboratorieforsøg (dyreforsøg og undertiden ”reagensglasforsøg”) er den primære
kilde til identifikation og karakterisering af aktivstoffets farlighed (jf. punkt 1 og 2 under
afsnit 2.1). Forsøgene kræves udført efter internationalt accepterede og standardiserede
forsøgsprotokoller (OECD test guidelines) og udført iht. god laboratoriepraksis (GLP).
Forsøgsprotokollerne er meget detaljerede ift. forsøgsdesign og hvilke
undersøgelser/målinger (de såkaldte ”endpoints”), der skal foretages for det enkelte forsøg.
Der stilles således strenge krav til forsøgenes udførelse og afrapportering, og kun hvis disse er
opfyldt, vil forsøgene kunne tages med i betragtning. Ved myndighedsvurdering af de enkelte
forsøg opereres med tre kategorier: acceptable, supplerende/understøttende og ikke-
acceptable forsøg, og det er kun forsøg i de første to kategorier, der medtages i
risikovurderingen.
For et aktivstof stilles der overordnet krav om undersøgelser af stoffets ”skæbne” i kroppen
(optagelse, fordeling, omsætning og udskillelse), stoffets akutte effekter inkl. irriterende og
allergifremkaldende egenskaber, effekter ved gentagen eksponering over kortere tid (28 og
90 dage), effekter på arveanlæggene, effekter ved gentagen eksponering over længere tid (1,5
og 2 år) og kræftfremkaldende egenskaber, effekter på forplantningsevnen og fosterskadende
effekter, hormonforstyrrende egenskaber, effekter på nervesystemet samt effekter af
eventuelle nedbrydningsprodukter. Der stilles endvidere krav om anvendelse af humane
data, hovedsageligt beskrevet under forordningens afsnit 5.9 ”Medicinske data”. Disse data
kommer f.eks. fra rapporter udarbejdet i forbindelse med utilsigtet arbejdsmæssig
eksponering eller forsætlig selv-forgiftning og fra eventuelle helbreds-
/monitoreringsundersøgelser af personalet på fabrikker, der fremstiller pesticidet. Data kan
også stamme fra den videnskabelige, kollegial-evaluerede alment tilgængelige litteratur,
herunder publicerede befolkningsundersøgelser. Specifikt står der i datakravene, at ”Der skal
fremlægges relevante epidemiologiske undersøgelser, i det omfang de foreligger.”
Pesticidforordningen kræver, at relevant litteratur, der er publiceret inden for de seneste 10
8 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DA/TXT/PDF/?uri=CELEX:32013R0283&from=EN
9 https://eur-lex.europa.eu/legal-content/DA/TXT/PDF/?uri=CELEX:32013R0284&from=EN
10 Classification,Labelling and Packaging -https://echa.europa.eu/da/regulations/clp/legislation
6
år før indsendelse af ansøgningen om (fornyet) godkendelse af et aktivstof, skal indgå i
risikovurderingen af pesticider jf. artikel 8 stk. 5 (ældre litteratur må også gerne indgå,
såfremt det kan retfærdiggøres og i øvrigt er identificeret og udvalgt i overensstemmelse med
EFSA’s11 retningslinjer på området12). Befolkningsundersøgelser og andre humane data vil
være relevante særligt ved vurdering af, om et aktivstof skal have godkendelsen fornyet, da
der typisk ikke findes publiceret litteratur om et nyt aktivstof ved den første godkendelse
(med mindre det allerede er godkendt uden for EU).
Som nævnt har dyreforsøg hidtil været centrale for risikovurderingen. Imidlertid står det
klart, at mere komplekse sygdomsbilleder hos mennesker ikke altid er dækket af de
dyreforsøg, der stilles krav om, som f.eks. børneleukæmi og visse neurologiske sygdomme. På
baggrund af en litteraturgennemgang af en lang række epidemiologiske undersøgelser af
pesticiders mulige helbredseffekter (Ntzani 2013), blev EFSA’s panel vedr.
plantebeskyttelsesmidler og deres restkoncentrationer (PPR Panelet) bedt om at undersøge
den sandsynlige medvirken af pesticideksponering som en risikofaktor for bl.a.
børneleukæmi. PPR Panelets arbejde i denne forbindelse sandsynliggør13, at en miljømæssig
påvirkning af moderen under graviditeten i visse tilfælde kan være en risikofaktor for
udvikling af blodkræft i børnenes første leveår (EFSA PPR Panel 2017b), og dette fanges ikke
af de klassiske dyreforsøg med eksponering i fostertilstanden. Endvidere blev det påpeget at
generelt for børneleukæmier er de hidtil påkrævede standardiserede dyreforsøg ikke
tilstrækkelige. En tilsvarende problemstilling kunne gælde for andre kræftformer og andre
sygdomme14.
I de gældende datakrav for pesticid-aktivstoffer er der to typer af obligatoriske forsøg, hvor
drægtige dyr eksponeres for et stof: et to-generationers reproduktionstoksisk forsøg med
særligt fokus på forplantningssystemet samt ungernes vækst og udvikling (OECD test nr.
41615) og et udviklingsforsøg med fokus særligt på effekter i drægtige dyr og fostre (OECD test
nr. 41416). I to-generationsforsøget udsættes gnavere kontinuerligt gennem to generationer
for et stof, dvs. også under drægtighedsperioden, for særligt at undersøge for eventuelle
effekter på forplantningsevnen, og i denne forsøgsprotokol stilles der ikke krav om
blodanalyse (hverken af afkommet eller de voksne dyr). I de såkaldte udviklingsforsøg bliver
moderdyrene eksponeret for et stof under (dele af) graviditeten, men her udtages ungerne
ved kejsersnit umiddelbart inden fødslen, da fokus er på fosterskader, og ungernes
langsigtede helbredstilstand undersøges derfor ikke. Der findes endnu en forsøgsprotokol
11 European Food Safety Authority (den europæiske fødevaresikkerhedsautoritet)
12 https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2011.2092
13 Panelet anvendte en konceptuelramme med begivenhedskæder,der leder fra en initierende molekylær
hændelse tilet skadeligt udfald for organismen,kendt som ”adverse outcome pathway” (AOP)
14 Jf. hypotesen om føtaloprindelse af sundhed og sygdom (DOHaD: DevelopmentalOrigins of Health and
Disease)
15 https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-416-two-generation-reproduction-
toxicity_9789264070868-en
16 https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-414-prenatal-development-toxicity-
study_9789264070820-en
7
med eksponering i fostertilstanden, et såkaldt udvidet en-generations reproduktionstoksisk
forsøg, hvor bl.a. forplantningsevne og fosterudvikling undersøges, og her er blodanalyser
påkrævet (OECD test nr. 44317 ). I de gældende datakrav er denne nyere forsøgsprotokol
imidlertid ikke obligatorisk, men kan dog blive krævet i visse tilfælde. Endvidere skal det
bemærkes, at protokollen ikke er designet til at undersøge kræft, og det er tvivlsomt, om den
er følsom nok. For de mere komplekse sygdomsbilleder hos mennesker findes der endvidere
ikke altid en dyremodel, der fuldstændigt afspejler de væsentligste elementer i
sygdomsudviklingen og sygdommen i sig selv; dette gør sig f.eks. gældende ift.
børneleukæmi. For en række andre helbredseffekter mangler der tilsvarende en fuldt
dækkende dyremodel, såsom effekter på hjerte-kar-systemet, det metaboliske system og
effekter på hjernen i et livstidsperspektiv (risiko for udvikling af demens); her udføres f.eks.
undersøgelser af væv fra de relevante organer, men de eksisterende forsøgsprotokoller kan
ikke fuldt identificere alle tænkelige helbredseffekter.
3. Introduktion til epidemiologiske undersøgelser
Epidemiologiske undersøgelser, en særlig type ”befolkningsundersøgelser”, beskæftiger sig
typisk med udvalgte påvirkninger i en given population, der kan have indflydelse på
sygdomme mv. Undersøgelserne kan være beskrivende eller analytiske. I den beskrivende
epidemiologi undersøges hyppigheden af sygdomme over tid eller på et givet tidspunkt. Den
analytiske epidemiologi har til formål at belyse, om udvalgte faktorer øger risikoen for
bestemte sygdomme, f.eks. om et pesticid øger risikoen for leukæmi hos børn. I analytiske
studier indgår normalt en eller flere referencegrupper, der ideelt ikke er udsat for f.eks. det
pesticid, der ønskes belyst i forhold til sammenhæng med sygdom. Epidemiologiske
undersøgelser foretages i menneskers vanlige omgivelser, dvs. ikke i et kontrolleret miljø som
ved laboratorieundersøgelser. Dette er både en styrke, fordi menneskers virkelige
livbetingelser indgår, og en udfordring, fordi menneskers liv omfatter komplekse
påvirkninger. Derfor kan der i epidemiologiske undersøgelser være indbygget systematiske
fejl (bias), herunder informationsbias, der refererer til ukorrekt bestemmelse af eksponering
og/eller sygdomsudfald. Mange kroniske sygdomme er multifaktorielle, dvs. at de kan have
flere forskelligartede påvirkninger som årsag. Det kan derfor virke forstyrrende på
undersøgelsens resultater og tolkning, hvis der ikke tages højde herfor, når data analyseres.
Sådanne mulige forstyrrende faktorer (såkaldte ”konfoundere”18) skal derfor så vidt muligt
måles og medtages i analyserne. Det svageste led i epidemiologiske studier er ofte valide
oplysninger om eksponeringen (sammensætning, omfang og tidspunkt), og i mindre grad
helbredseffekterne.
Epidemiologiske undersøgelser inddeles typisk på basis af design i følgende fire typer:
populationsbaserede korrelationsundersøgelser, tværsnitsundersøgelser, case-kontrol samt
17 https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-443-extended-one-generation-reproductive-toxicity-
study_9789264185371-en
18 Konfounding betyder sammenblanding og opstår,når sammenhængen mellem den undersøgte eksponering og
sundhedsudfaldet påvirkes af en tredje faktor (konfounderen),uden at dennefaktor indgår i årsagskæden fra
eksponering tiludfald.
8
kohorteundersøgelser (prospektive og retrospektive). I faktaboksen nedenfor er der en kort
beskrivelse af de enkelte typer. Undersøgelserne kan baseres på selvrapporterede oplysninger
eller objektive oplysninger fra f.eks. registre, både hvad angår eksponering og
helbredseffekter. Der er fordele og ulemper ved hver type design og dataindsamlingsmetode,
og tolkning af resultater afhænger af problemstillingen, herunder type af påvirkning og
sygdom. Kvaliteten af eksponeringsestimatet og muligheden for at vurdere sammenhæng
mellem eksponering og udfald er afgørende for kvaliteten af undersøgelsen.
Som mål for sammenhængen mellem en eksponering og en helbredseffekt anvendes ofte et af
to associationsmål: ”relative risk” (RR) eller ”odds ratio” (OR). Den relative risiko, RR,
angiver forholdet mellem sandsynligheden for en helbredseffekt i en eksponeret gruppe og
sandsynligheden for udfaldet i en sammenlignelig ikke-eksponeret gruppe. ”Odds ratio”
angiver chancen for at et udfald indtræder ved en given eksponering sammenholdt med
chancen for at udfaldet indtræder i fraværet af eksponeringen19. Forskellige niveauer af
eksponering kan sammenlignes for at undersøge, om større eksponering giver øgede effekter
(undersøgelse af et muligt ”dosis-respons” forhold).
I meta-analyser og poolede analyser kan resultater eller data fra flere uafhængige
undersøgelser af samme problemstilling søges kombineret. Typisk er tolkning usikker for
problemstillinger, hvor der kun findes få epidemiologiske undersøgelser. Endvidere er det
normalt underbyggende for tolkning af resultater fra epidemiologiske undersøgelser, hvis
disse støttes af velgennemførte dyreforsøg og mekanistiske undersøgelser.
19 For kontinuerte helbredseffekter,f.eks.sædkvalitet eller IQ, anvendes effektestimater,der angiver, hvor meget
en given ændring i eksponeringen påvirker associationen.
9
Fakta-boks: Fire typer af epidemiologiske undersøgelser
Populationsbaserede korrelationsstudier (eng.: ecological studies) undersøger
sammenhængen mellem mulige risikofaktorer og helbredseffekter i geografiske og/eller
tidsmæssige afgrænsede populationer. Risikofaktorer og helbredseffekter udtrykkes som
gennemsnitlige forekomster, som for hver geografiske eller temporære subpopulation
sammenlignes statistisk. Korrelationsstudier er hypotesedannende og har ofte indikeret
årsagssammenhænge før andre epidemiologiske, kliniske eller eksperimentelle studier (f.eks.
kost og cancer). Resultaterne bør dog altid valideres af andre studier eller metoder, herunder
efter Bradford-Hill kriterierne for årsagssammenhæng i biologiske systemer.
Tværsnitsstudier (eng.: cross-sectional studies) undersøger forekomsten af helbredseffekter,
adfærd og/eller risikofaktorer hos individer i en population på undersøgelsestidspunktet. Man
kan undersøge sammenhænge, f.eks. sammenhængen mellem en eksponering og et
sygdomsudfald, hvis flere forskellige faktorer inkluderes i samme studie. Tværsnitsstudier kan
ikke anvendes til at undersøge årsager til helbredseffekter, kun eventuelle sammenhænge, da
man ikke ved om en given eksponering indtraf før eller efter effektens/sygdommens opståen.
Resultaterne bør derfor valideres af andre studier eller metoder, herunder efter Bradford-Hill
kriterierne for årsagssammenhæng i biologiske systemer.
Case-kontrol studier bruges primært til at undersøge hvilke faktorer, der øger risikoen for en
sygdom. De udføres ved at sammenligne deltagere med sygdommen(cases) med deltagere uden
sygdommen (kontrolpersoner). Derved kan man analysere for, om der er risikofaktorer, som
forekommer hyppigere hos cases end hos kontrolpersoner. Da informationer om f.eks.
eksponering indsamles retrospektivt, dvs. efter cases er blevet syge, risikerer man, at
eksponering(sgraden) klassificeres forkert. Det kan f.eks. ske, hvis nogle deltagere har svært ved
at huske væsentlige eksponeringer (recall bias) eller eksponeringsdata er baseret på ”proxy
data”, altså data, der er indsamlet med et andet formål for øje. Studiedesignet er ret følsomt
over for fejlkilder og ikke velegnet, hvis eksponeringsfrekvensen er lav.
Kohortestudier følger en gruppe af deltagere (en kohorte) over tid for at undersøge
sammenhængen mellem en eller flere risikofaktorer (f.eks. en eksponering) og en
helbredseffekt. Kohortestudier er prospektive eller retrospektive, altså fremadskuende eller
tilbageskuende ved kortlægning af eksponeringen. Begge typer vil forsøge at bestemme
eksponeringen før helbredseffekten indtræffer, men det kan som regel gøres mere nøjagtigt i
prospektive studier. Kohortestudier er mindre følsomme over for fejlkilder end case-kontrol
studier, men der kan være problemer med systematiske fejl i forbindelse med udvælgelse af
deltagere samt frafald af deltagere over tid. Kohortestudier er generelt længere tid om at levere
resultater end case-kontrol studier, hvilket især gør sig gældende ved sjældne helbredseffekter.
10
4. Befolkningsundersøgelser af pesticiders mulige helbredseffekter
I 2013 publicerede EFSA en videnskabelig rapport med en systematisk gennemgang af
publicerede befolkningsundersøgelser mellem 2006 og 2012, der viser sammenhæng mellem
eksponering for pesticider (også erhvervsmæssig) og helbredseffekter (”Literature review on
epidemiological studies linking exposure to pesticides and health effects”20, Ntzani 2013).
Helbredseffekterne blev grupperet i 23 hovedkategorier, og i meta-analyser blev der fundet
statistisk signifikante sammenhænge mellem pesticideksponering og følgende
helbredsudfald: lever-, bryst- og mavekræft, amyotrofisk lateral sklerose, astma, type II
diabetes, Parkinsons sygdom og børneleukæmi. Trods et stort antal tilgængelige
forskningsartikler og analyser (>6,000) var kvaliteten af undersøgelserne generelt lav og med
mange bias i en grad, så artiklens forfattere ikke fandt tilstrækkelig evidens for en
årsagssammenhæng for hovedparten af helbredseffekterne. Årsagen skyldes et antal
begrænsninger ved befolkningsundersøgelserne (f.eks. lille antal deltagere, selvrapporteret
eksponering, retrospektivt design) og en stor forskelligartethed i data. Forfatterne
bemærkede særligt, at eksponeringen for pesticider var meget bredt defineret (f.eks. blot
”pesticid-eksponering”, kategorier som ”ukrudtsmidler”/”insektmidler” eller anden
gruppering af pesticider med diverse kemiske og toksikologiske egenskaber) i
befolkningsundersøgelserne, hvilket begrænsede værdien af de udførte meta-analyser. Brede
pesticiddefinitioner nedsætter muligheden for at identificere sammenhænge mellem
eksponering for individuelle pesticider eller relaterede grupper af pesticider med effekter på
helbredet og dermed at kunne reagere regulatorisk.
I en anden nylig oversigtsartikel (Schüz 2016) er der fundet nogen evidens for, at forældres
erhvervsmæssige eksponering for pesticider er en risikofaktor for udvikling af leukæmi hos
deres børn, mens der er mindre evidens for en sammenhæng mellem børneleukæmi og
pesticideksponering af børn efter fødslen.
Som en opfølgning på det systematiske review blev EFSA’s panel vedr.
plantebeskyttelsesmidler og deres restkoncentrationer (PPR Panelet) bedt om at udarbejde
en ”videnskabelig udtalelse” med en vurdering af de metodologiske begrænsninger ved
befolkningsundersøgelser af helbredseffekter ved eksponering for pesticider (EFSA PPR
Panel 2017a), se afsnit 5.
5. Begrænsninger ved befolkningsundersøgelser af pesticiders mulige
helbredseffekter
Der blev identificeret flere metodologiske begrænsninger ud fra de mange
befolkningsundersøgelser omhandlende pesticiders mulige helbredseffekter (Ntzani 2013,
PPR panel 2017a), som også inkluderer mange af de begrænsninger, der gælder generelt for
epidemiologiske undersøgelser. De væsentligste begrænsninger er:
20 Rapportens titel kan oversættes til: ”Litteraturgennemgang af epidemiologiske undersøgelser, der kæder
eksponering for pesticider sammen med helbredsmæssige virkninger”.
11
 Mangel på prospektive undersøgelser og hyppig brug af forsøgsdesign, der er følsomme
over for bias (såsom case-kontrol undersøgelser og tværsnitsundersøgelser).
 Særlig kritisk er en manglende detaljering i vurdering af eksponering for pesticider.
Information om eksponering for et specifikt pesticid mangler ofte; tilsvarende er
samtidig eksponering for andre pesticider eller andre faktorer (f.eks. i arbejdsmiljøet),
ikke (tilstrækkelig) estimeret.
 Mangler i vurderingen af effekter på helbredet (brede udfaldsdefinitioner,
selvrapporterede udfald eller surrogatudfald)
 Mangelfuld analyse og afrapportering (tolkning afeffekt-estimater, kontrol for
”konfoundere” og multipel hypotese-testning, hvor der ikke er justeret for test af
adskillige hypoteser)
 Selektiv afrapportering, publikationsbias mv.
En uddybning af nogle af de nævnte begrænsninger samt yderligere observationspunkter
følger her:
Begrænsninger i undersøgelsesdesign
Prospektive undersøgelser har størst validitet, men er ikke altid en realistisk mulighed. Det
gælder især for sjældne udfald som cancer og fødselsdefekter. For sygdomme med lang
latensperiode (dvs. at der går lang tid fra eksponering til sygdommen konstateres), og hvor
udvikling af sygdom er forårsaget af længere tids eksponering, vil måling af eksponering til et
enkelt tidspunkt ofte ikke reflektere langtidseksponeringen. Dette er især væsentligt for ikke-
persistente/letnedbrydelige pesticider, hvis niveau i biologiske prøver, der danner baggrund
for eksponeringsvurderingen, ikke er konstant. Undersøgelser, der viser en sammenhæng
mellem en eksponering baseret på en enkelt måling i urin og et langtidsudfald, skal derfor
tolkes med stor forsigtighed. Dersom der er frosne urinprøver (biobank) indhentet på det
relevante eksponeringstidspunkt (f.eks. under graviditet) vil målinger dog kunne give et godt
estimat, især hvis eksponeringen antages at have været kontinuerlig i den relevante periode.
Fostre er særligt sårbare, men derudover udgør børn også en særlig sårbar gruppe, idet deres
energiomsætning, fysiologi, kost og eksponeringsmønstre afviger fra voksnes. Det betyder, at
de typisk er udsat for højere eksponeringer og samtidig er de mere følsomme for kemikaliers
skadelige effekter. Der kan også være et tidsmæssigt vindue, hvor børn er særligt følsomme
for skadevirkninger. Sådanne vinduer er dog typisk ikke kendt og vil oftest afhænge af den
sygdomsfremkaldende mekanisme. Forskel i følsomhed mellem køn bør også overvejes ifm.
påvirkning af forplantningsevnen og hormonforstyrrende effekter.
Relevans af genetiske variationer i befolkningen
Genetiske variationer vurderes normalt at være af mindre betydning for epidemiologiske
undersøgelser. Det er dog værd at nævne, at naturligt forekommende genetiske variationer
kan øge eller nedsætte nedbrydning af kemiske stoffer i kroppen, kan prædisponere for en
given sygdom, og de kan være særligt udbredt i visse områder. Den genetiske
sammensætning i en population kan derfor påvirke om en given sygdom udvikles, og
risikoestimaterne for udfaldet vil tilsvarende blive påvirket, hvis ikke der (kan) tages højde
12
for genetiske variationer i analyserne. Det kan betyde, at undersøgelser udført i forskellige
dele af verden kan finde forskellige sammenhænge/udfald.
Udfordringer ved eksponeringsvurdering
De væsentligste begrænsninger ved befolkningsundersøgelser af pesticider skyldes
usikkerhed i eksponeringsestimatet. De fleste af de aktivstoffer, der er godkendt i dag, har en
kort halveringstid, og de anvendes typisk i flere forskellige pesticidprodukter, hvis
anvendelse varierer med afgrødetype og sæson. En præcis vurdering skal altså i mange
tilfælde kunne opfange en periodisk langtidseksponering af ikke-persistente stoffer såvel som
være i stand til at kvantificere eksponeringen for enkelte pesticider. Bestemmelse af den
interne eksponering21 via måling af urin-metabolitter (nedbrydningsprodukter) fungerer
bedst, når metabolitterne er unikke for enkelte eller grupper af pesticider, og pesticiderne har
samme virkningsmekanisme. Her kan urinmålinger afspejle den reelle samlede eksponering
fra forskellige kilder (fødevarer, omgivelser, biocidanvendelse osv.). Hvis metabolitterne
omvendt er fælles for en større gruppe af helt forskellige pesticider, er vurderingen vanskelig.
Det skyldes dels, at potensen af de afledte pesticider kan variere meget og dels, at de
pågældende pesticider kan komme fra andre kilder, f.eks. fødevarer, uden relevans for
vurderingen i det pågældende studie. Målingen af ”gruppe-metabolitter” kan dog kombineres
med andre eksponeringsoplysninger (spørgeskema, pesticidrester i fødevarer osv.), hvorved
eksponeringen for enkeltstoffer i gruppen kan kvantificeres. Herved kan der også korrigeres
for forskelle i potens. Der må dog forventes en væsentlig grad af usikkerhed forbundet med et
eksponeringsestimat udledt fra et større antal ”gruppe-metabolitter”. SAPEA22, der yder
videnskabelig rådgivning ifm. politiske beslutningsprocesser, har nyligt udgivet en rapport
omhandlende forbedringer til den europæiske proces for godkendelse af pesticider, herunder
epidemiologiske undersøgelser. I rapporten konkluderes det, at epidemiologiske
undersøgelser skal etablere en sammenhæng mellem helbredseffekter og et specifikt aktivstof
eller en gruppe af stoffer, der formodes at have samme toksiske virkemåde, for at kunne
bidrage mere direkte til regulatoriske beslutninger (SAPEA 2018).
6. Anvendelse af befolkningsundersøgelser ved risikovurdering af pesticider
6.1.Integrering af befolkningsundersøgelser i risikovurderingsprocessen
Velgennemførte epidemiologiske undersøgelser kan medvirke til at pege på potentielle
sammenhænge mellem pesticideksponering og helbredseffekter og er dermed relevante for
fareidentifikation (trin 1 i risikovurderingsprocessen, afsnit 2.1). Særligt kan undersøgelserne
bidrage med vigtig information om effekter i mennesker, der ikke nødvendigvis fanges af de
eksperimentelle undersøgelser, som der kræves af myndighederne. Befolkningsundersøgelser
kan også bidrage med information om potentielt øget risiko for særligt sårbare populationer,
særligt følsomme perioder i livet og kønsspecifikke effekter.
21 Eksponering,hvor der er taget højde for optagelse af stoffet/stofferne i kroppen
22 Science Advicefor Policy by European Academies
13
Hidtil har befolkningsundersøgelser af pesticider generelt ikke kunnet bidrage til vurdering
af sammenhænge mellem graden af eksponering og effekt (”dosis-respons”-vurdering), og
derfor heller ikke til fastsættelse af de tidligere omtalte referenceværdier (trin 2 i
risikovurderingsprocessen, afsnit 2.1). Dette skyldes, at eksponeringsniveauet typisk ikke er
kendt eller er upræcist bestemt.
Eksponeringsvurderingen (trin 3 i risikovurderingsprocessen, afsnit 2.1) har som nævnt
ovenfor generelt været af lav kvalitet i befolkningsundersøgelser, da eksponeringen typisk er
svær at estimere over længere tidsperioder. Det forventes dog, at
biomonitoreringsundersøgelser og kvantitativ eksponering for pesticider vil ses fremadrettet,
da den teknologiske udvikling vil gøre det muligt ift. pris, testmuligheder og logistik.
Humane data fra forskellige kilder kan dog bruges til at underbygge eller udbygge
konklusionerne fra den samlede toksikologiske datapakke for et pesticid, f.eks. i forhold til
målorganer og reversibilitet af effekter. Ved fastsættelse af referenceværdier til brug ved
risikokarakterisering (trin 4 i risikovurderingsprocessen, afsnit 2.1) er det værd at bemærke,
at data fra befolkningsundersøgelser alene kan bruges til at øge sikkerhedsniveauet, da det er
specificeret i den gældende forordning 1107/2009 artikel 4(6), at data indsamlet fra
mennesker ikke må benyttes til at sænke sikkerhedsmarginen etableret på basis af
dyreforsøg.
Overordnet set kan humane data anvendes på flere stadier i risikovurderingsprocessen, men
resultater fra enkeltstående eller få epidemiologiske undersøgelser kan normalt ikke
anvendes i en regulatorisk kontekst. Hvis resultater fra epidemiologiske undersøgelser skal
anvendes ved risikovurdering eller regulatorisk, skal pålideligheden (reabiliteten, fra engelsk
”reliability”) af undersøgelserne overordnet være høj. Hvordan pålideligheden kan vurderes
fremgår af afsnit 6.2.
6.2. Vurdering af pålideligheden (”reliabiliteten”) af
befolkningsundersøgelser
Den overordnede vurdering af pålideligheden af befolkningsundersøgelser bør bero på en
ekspertvurdering af den samlede evidens fra undersøgelse til undersøgelse. Det er ikke muligt
at opstille rigide og utvetydige kriterier, men der kan dog opstilles en (ikke-udtømmende)
række af kvalitetsparametre, der skal vurderes for hver undersøgelse. I Tabel 1 er syv sådanne
hovedparametre opsummeret. I tabellen er også angivet en vægtning af kvaliteten af de
enkelte parametre i tre kategorier (høj, middel, lav). For hver undersøgelse kan en
evidensvægtning af alle parametre give en overordnet vurdering af undersøgelsens
pålidelighed. For uddybning af parametrene og inspiration til yderligere relevante faktorer
henvises til EFSA PPR Panel 2017a. Analogt til at den overordnede kvalitetsvurdering af
laboratorieforsøg med pesticider inddeles i en af tre kategorier som acceptabel,
supplerende/understøttende eller ikke-acceptabel, kan befolkningsundersøgelser vurderes på
tilsvarende vis ud fra kvalitet: (a) høj pålidelighed (b) middel pålidelighed eller (c) lav
pålidelighed. Det vil så kun være undersøgelser af overordnet høj eller middel kvalitet (a og
b), der kan indgå i den regulatoriske risikovurdering; undersøgelser af middel kvalitet (b) vil
kun kunne betragtes som supplerende. De listede kvalitetsparametre skal betragtes som
14
retningsgivende, og kategoriseringen af de enkelte parametre kræver nøje ekspertvurdering
og skal ses i forhold til hver enkelt befolkningsundersøgelse. Særlig vil kvalitetsvurdering af
udfaldet og til dels også eksponeringen afhænge af den specifikke undersøgelse, og det er her
ikke muligt at opsætte entydige kvalitetsparametre. Endelig skal det understreges, at en eller
flere befolkningsundersøgelser af et pesticid indgår i en samlet risikovurdering af pesticidet;
humane data skal integreres med den øvrige toksikologiske datapakke i en samlet vurdering
af evidensbyrden (weight of evidence, WoE) (se EFSA Scientific Committee 2017). Dette
omtales videre i næste afsnit.
Tabel 1. Kvalitetsparametre til brug ved vægtning af kvalitet af befolkningsundersøgelser
(EFSA PPR Panel 2017a)
Parameter Høj Middel Lav
Undersøgelsens
design og
udførelse
Prospektive kohorte-
undersøgelser.
Præ-specificeret hypotese
(stof- og udfaldsspecifik).
Case-kontrol
undersøgelser.
Retrospektive og
prospektive kohorte-
undersøgelser, hvor
designet ikke
tilstrækkeligt dækker
relevante
befolkningsgrupper,
forventedefordelinger af
eksponering eller udfald.
Tværsnitsundersøgelse
r, populationsbaserede
korrelationsundersøgel
ser.
Case-kontrol-
undersøgelser, hvor
designet ikke
tilstrækkeligt dækker
relevante
befolkningsgrupper,
forventedefordelinger
af eksponering eller
udfald.
Population Tilfældig udvælgelse af
individer.
Forsøgspopulationen er
stor nok til at sikre
tilstrækkelig statistisk
styrke.
Veldefinerede
populationskarakteristika
(følsomme undergrupper
er inkluderet).
Ikke-tilfældig udvælgelse
af individer, f.eks. baseret
på frivillighed til at
deltage.
Undersøgelsens
statistiske styrke tvivlsom,
ikke detaljeret begrundet.
Populationskarakteris-
tika ikke tilstrækkeligt
defineret.
Ingen detaljeret
information om
udvælgelse af
undersøgelses-
populationen.
Ringe definition af
populationskarakterist
ika.
15
Eksponerings-
vurdering
Nøjagtig og præcis
kvantitativ
eksponeringsvurdering
(human biomonitorering
(HBM)23 eller ydre
eksponering24) ved brug
af validerede metoder.
Valideret spørgeskema25
og/ellerinterview for stof-
specifik eksponering
besvaret af deltagere.
Ikke-valideret proxymål
eller biomarkør i en
specificeret matrix og
ydre eksponering16.
Spørgeskema og/eller
interview for stof-specifik
eksponering besvaret af
deltagere eller
stedfortrædere.
Ringe proxymål.
Spørgeskema og/eller
interview aflav
kvalitet;information
indsamlet for grupper
af stoffer.
Ingen indsamling af
stof-specifikke
eksponeringsdata;
generel vurdering af
pesticidbrug/-
eksponering som
”engang/aldrig”eller
”hyppig/sjælden”.
Udfalds-
vurdering
Valid og troværdig
udfaldsvurdering.
Standardiseret og
valideret i undersøgelses-
populationen.
Lægejournal eller
diagnose bekræftet, hvor
relevant.
Standardiseret udfald,
ikke valideret i
populationen,eller
screenings-værktøj
anvendt;lægejournal ikke
bekræftet, hvorrelevant.
Ikke-standardiseret og
ikke-valideret
helbredseffekt.
Utilstrækkelige eller
selv-rapporterede
udfald (Kvalitet af
selvrapportering dog
udfaldsafhængig).
”Konfounder”-
kontrol
Passende kontrol for
vigtige ”konfoundere” og
effektmodifikatorer26
relevante for det
videnskabeligespørgsmål.
Moderat kontrol for
”konfoundere”og
effektmodifikatorer.
Ikke alle variabler
relevante for det
videnskabeligespørgsmål
er taget i betragtning.
Ingen kontrol for
potentielle
”konfoundere”og
effektmodifikatorer i
design- og
analysefaserneaf
undersøgelsen.
Overjustering er
tilsvarende
problematisk.
Statistisk
analyse
Passende til
undersøgelsens design,
understøttet afet
tilstrækkeligt antal
observationer, maksimal
udnyttelse afdata, og
objektiv rapportering.
Acceptablemetoder,
analytiske valg
medførende
informationstab, og uklar
rapportering.
Analyseer udført ”post
hoc”, men det er tydeligt
Kun deskriptiv
statistik eller bivariat
analyse er lavet.
Statistiske
sammenligninger af
grupper er ikke udført
eller uklart beskrevet.
23 En metode tilat vurdere menneskers eksponering for kemikalier ved at måle disse kemikalier, deres
nedbrydningsprodukter eller reaktionsprodukter i væv eller prøver som blod, urin eller hår fra mennesker
24 Potentiel eksponering af hud og åndedrætssystemet, der ikke tager højde for optagelse i kroppen
25 Et spørgeskema,der er udviklet til og valideret i den befolkningsgruppe,som skemaet henvender sig til.
Validering foretages i en repræsentativ gruppeog skal vise en tilstrækkelig pålidelighed af spørgeskemaet.
26 Faktorer,der påvirker effekten af eksponeringen,altså at sammeeksponering har forskellig effekt mellem
forskellige grupper.
16
Statistiske metoder til
kontrol af”konfoundere”
er anvendt, og justerede
og ikke-justerede
estimater er præsenteret.
Undergruppe- og
interaktionsanalyser er
udført.
angivet. Mangler i analysen
(f.eks. justering for
multipel testning).
Rapportering Centrale elementer under
”Materialer og Metoder”
og ”Resultater”er
rapporteret med
tilstrækkelige detaljer, og
der er adgang til
programmeringskoder og
evt. data fra de
gennemførteanalyser.
Antal individer i hver fase
af undersøgelsen er
rapporteret.
En plausibel biologisk
mekanisme for en
observeret sammenhæng
er givet.
Nogle elementer under
”Materialer og Metoder”
eller ”Resultater”er ikke
rapporteret tilstrækkeligt
detaljeret.
Fortolkning afresultater
er moderat adresseret.
Mangler i rapportering
(f.eks. fortolkning af
effektestimater,
kontrol for
”konfoundere”).
Selektiv rapportering.
Ingen eller ringe
information om andre
relevante faktorer, som
kan påvirke forholdet
mellem eksponering
og helbred. Ikke-
begrundede
konklusioner.
6.3. Relevansvurdering af befolkningsundersøgelser
I dette afsnit beskrives kort en tilgang til at kombinere og summere resultater fra forskellige
befolkningsundersøgelser omhandlende en sammenhæng mellem pesticideksponering og
sygdom hos mennesker. Tilgangen til vægtning af befolkningsundersøgelser kan tage
udgangspunkt i principper som de modificerede Bradford Hill-kriterier. De omfatter en
gruppe af kriterier, der samlet kan belyse en potentiel årsagssammenhæng mellem en given
eksponering og en observeret effekt (styrke, konsistens, specificitet, temporalitet, biologisk
gradient, plausibilitet, overensstemmelse, forsøg, rækkefølge af nøglebegivenheder og
analogi). I Tabel 2 er der listet en række overvejelser, der er væsentlige i forhold til de nævnte
centrale kriterier for evidensvægtningen.
Relevansen af de enkelte parametre vil afhænge af den konkrete problemstilling og
undersøgelse. Overvejelser om betydningen af multikausalitet bør indgå, da multikausalitet
f.eks. kan have stor betydning for konsistens og specificitet. Det er også vigtigt at
understrege, at der er tale om en vægtning af kriterierne (jf. EFSA Scientific Committee
2017), at biologiske systemer er komplekse, og at en mulig kausal sammenhæng ikke kan
udelukkes, hvis alle kriterierne ikke er opfyldt.
17
Tabel 2. Kriterier til brug ved vægtning af befolkningsundersøgelser for evidens-integrering
(baseret på modificerede Bradford Hill-kriterier) (EFSA PPR Panel 2017a)
Kategori Overvejelser
Sammenhængens styrke og
signifikans
Jo stærkere associationen er, des større er sandsynligheden for, at der
er tale om en kausal association. Styrken afen sammenhæng (dvs.
associationsmålets størrelse og den statistiske signifikans) har dog kun
værdi, hvis de tilgrundliggende data og metoder, herunderinddragelse
af andre kontekstuelle faktorer og sammenligning med evidensbyrden
(WoE) i litteraturen, er aftilstrækkelig høj kvalitet,som gennemgået
ovenfor. Statistisk signifikans er ikke det samme som biologisk
betydning. Lavere p-værdierangiverikke nødvendigvis,at effekten er
større ellervigtigere, og højere p-værdier angiver ikke nødvendigvis
mindre betydelig effekt. Størrelsen af p-værdien afhænger af
stikprøvestørrelsen og målepræcisionen (Wasserstein &Lazar 2016).
Sammenhængens styrke vurderes derforogså ud fra
konfidensintervaller.
Sammenhængens konsistens Sammenhænge bør genereltvære konsistente på tværs afflere
uafhængige undersøgelser, særlig de, der er udført med forskellige
forsøgsdesigns og i forskellige populationer underforskellige forhold.
Dog kan f.eks. multikausalitet forklareen umiddelbar inkonsistens.
Tilsvarendebør derogså være en høj grad af konsistens afresultater på
tværs afalle bevistyper (epidemiologi,dyreforsøg, ”reagensglasforsøg”
mv). Mulige årsager til tilsyneladendeinkonsistens skal vurderes
omhyggeligt og kan bruges til at identificere nye forskningsområder.
Specificitet Det oprindelige evidenskriterie, hvor forbindelsen af et specifikt udfald
med en eksponering kan give et stærkt argument for
årsagssammenhæng, er videreudvikletog kan have nyeog interessante
implikationer i en dataintegrationskontekst. Ved hjælp af
dataintegration er det muligt at en molekylær virkningsmekanisme
kan identificeres med en præcist defineret sammenhæng mellem ét
stofog de forskellige udfald associeret med komplekseeksponeringer.
En tilsyneladende mangel på specificitet kan således hjælpe med til at
identificerede(t) enkeltestof(fer), der faktisk er associeret med
sygdom (Fedak 2015).
Temporalitet
(tidsrelation)
Årsagen kommertidsmæssigt før udfaldet. Bevis for en tidsmæssig
rækkefølge mellem eksponering for et stofog fremkomsten af effekten
inden for en passende tidsramme udgør et afde bedste argumenter for
en årsagssammenhæng. Derfor er undersøgelsesdesigns, som sikrer en
tidsmæssig progression mellem de to mål, de mest overbevisende til at
vise årsagssammenhæng.
Biologisk gradient
(”dosis-respons”)
Øgede effekter associeret med større eksponering eller varighed af
eksponering indikererkraftigt en årsagssammenhæng. En observeret
”dosis-respons” sammenhæng kan dog skyldes konfounding, når
eksponeringen sam-varierer med den virkelige årsagsfaktor. Fraværet
af en sådan association udelukkerhellerikke en årsagssammenhæng.
Biologisk plausibilitet Data, der er forklaret og støttetafsandsynlige biologiske mekanismer
baseret på eksperimentel evidens, styrker sandsynligheden for, at en
sammenhæng er kausal. Manglende mekanistiske dataskal imidlertid
ikke ses som et bevis imod en årsagssammenhæng.
18
Logisk sammenhæng Fortolkningen afbeviser børgivemening og ikke være i strid med,
hvad der vides om biologien afdet pågældende udfald under
eksponering-til-sygdom paradigmet. Hvis det gør, børarten tættest på
mennesket betragtes som den mere relevante.
Eksperimentel evidens Resultater fra randomiserede eksperimenter yder stærkerebevis for en
kausal sammenhæng, frem for resultater baseret på andre
forsøgsdesigns. Alternativtkan en sammenhæng fra en ikke-
eksperimentel undersøgelse overvejes som kausal, hvis en
randomiseret forebyggelse(eliminering/minimering afeksponeringen)
bekræfter fundet.
Rækkefølge af nøgle-
begivenheder
Der gives en klar beskrivelseafhver nøglebegivenhed (dvs. målbare
parametrefra en kombination af ”reagensglasforsøg”, dyreforsøg eller
humane datakilder),som ligger til grund for den etablerede”mode of
action”27 (MoA)/”adverse outcome pathway”28 (AOP) for en specifik
helbredseffekt. En fuldt belyst MoA/AOP er ikke påkrævet for brug af
befolkningsundersøgelser i sundhedsrisikovurderingen.
Analogi Ved stærk evidens for en årsagssammenhæng mellem et specifikt stof
og et givent udfald, bør en svagere evidens, for at et lignende (analogt)
stofkan forårsage et tilsvarende udfald, accepteres. I dag er der mange
værktøjer til at søge efter og finde analoger,inklusiv mønstre i
sygdomsprogression, typiske risikofaktorer og konfoundere samt
biologisk virkemåder, og analogi bør derfori dag også bruges til at
fremsætte og teste mekanistiskehypoteser.
6.4. Vurdering af den biologiske relevans af en statistisk signifikant
sammenhæng
Befolkningsundersøgelser bidrager i stigende omfang til etablering af (årsags)sammenhæng,
og et vigtigt element i denne forbindelse er etablering af biologisk sandsynlighed, der dog er
afhængig af forståelsen af sygdomsmekanismer. Som opfølgning på litteraturgennemgangen
af befolkningsundersøgelser, der kæder humane helbredseffekter sammen med
pesticideksponering (Ntzani 2013), blev EFSA’s panel vedr. plantebeskyttelsesmidler og
deres restkoncentrationer (PPR Panelet) bedt om at undersøge den sandsynlige medvirken af
pesticideksponering som en risikofaktor for udvikling af Parkinsons sygdom og
børneleukæmi. Panelet anvendte den konceptuelle ramme med begivenhedskæder, der leder
fra en initierende molekylær hændelse til et skadeligt udfald for organismen, kendt som
”adverse outcome pathway” (AOP), til at undersøge den biologiske sandsynlighed for
statistiske sammenhænge fundet i befolkningsundersøgelser ved at bruge specifikke
symptomer ved sygdommene som et ”skadeligt udfald” (”adverse outcome”) (EFSA PPR
Panel 2017a). AOP’er er en form for systematisk review af data, hvor der laves en
evidensvægtning baseret på Bradford Hill-kriterier med henblik på regulatorisk anvendelse.
27 (biologisk) virkemåde
28 En konceptuelramme med begivenhedskæder der leder fra en initierende molekylær hændelse tilet skadeligt
udfald for organismen
19
PPR Panelet fik udviklet to kvalitative AOP’er for Parkinsons sygdom, en kvalitativ AOP for
leukæmi hos spædbørn (”infant leukemia”) samt en formodet AOP for leukæmi hos mindre
børn (”childhood leukemia”) (EFSA PPR Panel 2017a). AOP’er giver en mekanistisk
forståelse af helbredseffekter. Arbejdet med AOP-udvikling varetages af OECD. Det skal
understreges, at der ikke stilles krav om mekanisme eller udvikling af en AOP, for at en
epidemiologisk undersøgelse kan anvendes i den regulatoriske risikovurdering; men det er
selvsagt en styrke, hvis der er en virkningsmæssig underbygning af en epidemiologisk
undersøgelse.
7. Forbedring af pesticid-epidemiologiske undersøgelser ift. regulatorisk
anvendelse
Eksponeringsvurderingen er ofte et svagt punkt, og bedre metoder til at estimere
eksponeringen vil styrke mulighederne for at afdække mulige helbredseffekter. Human
biomonitorering (HBM) er et vigtigt redskab, men indebærer en del udfordringer, da
pesticider, som er godkendt i dag, har kort biologisk halveringstid og stort set vil være ude af
kroppen efter 1-2 døgn. Netop pga. stoffernes hurtige omsætning i kroppen vil HBM typisk
kun give en eller flere punktmålinger, da kontinuerlig måling (endnu) ikke er mulig. Ved
erhvervsmæssig eksponering, hvor man kender tidspunkt for eksponering og hvilke
specifikke pesticider, der er anvendt, er HBM af specifikke pesticider/metabolitter en
mulighed. Hvis der skal opnås et pålideligt mål for en samlet langtidseksponering skal
eksponeringsvurderingen vha. HBM gentages regelmæssigt over en lang periode (SAPEA
2018). Anbefalingen er derfor, at det kun i visse tilfælde vil være hensigtsmæssigt med HBM,
hvis der er tale om punktvise erhvervsmæssige eksponeringer. Ved en mere kontinuerlig
eksponering, som f.eks. fra pesticidrester i fødevarer (og sandsynligvis også fra pesticider i
husstøv), vil HBM dog kunne være et godt redskab til at vurdere den interne eksponering.
Ud over biomarkører, der reflekterer eksponeringen, så kunne der udvikles nye biomarkører
for effekt, der repræsenterer tidlige stadier i sygdomsudviklingen. Det kræver dog, at man
har kendskab til sygdomsmekanismen.
I forhold til øget kvalitet af rapportering af epidemiologiske undersøgelser anbefales det at
følge de såkaldte STROBE29-retningslinjer (von Elm 2007). Der er udviklet en fælles
tjekliste30 for kohorte, case-kontrol og tværsnitsundersøgelser over elementer, der bør
inkluderes ved afrapportering af undersøgelserne. Tjeklisten kunne videreudvikles, så den
specifikt adresserer undersøgelser vedrørende eksponering for pesticider og helbredseffekter.
Det er desuden væsentligt, at en epidemiologisk undersøgelse er dimensioneret til at kunne
detektere ændring i risici for de effekter, som det undersøger. Det kan gøres ved at vurdere
studiets statistiske styrke (”power”), f.eks. om studiet har styrke til at påvise 20 % forøgelse i
29 STrengthening the Reporting of OBservationalstudies in Epidemiology (Sty rkelse a f r apportering en a f
beskrivende epidemiologiskeundersøgelser)
30 https://www.strobe-
statement.org/fileadmin/Strobe/uploads/checklists/STROBE_checklist_v4_combined.pdf
20
risikoen for en given effekt. Dette er primært relevant for effekter, der er ”enten-eller”, f.eks.
om et barn har leukæmi eller ej, da proceduren er vanskeligere for kontinuerte data (f.eks.
sædkvalitet, IQ osv.) (Pejtersen 2015). Tilsvarende vigtig er vurderingen af den statistiske
styrke af meta-analyser af flere uafhængige epidemiologiske undersøgelser.
Relevante forskningsområder til forbedring af pesticid-epidemiologiske undersøgelser kan
inkluderes i Miljøstyrelsens Bekæmpelsesmiddelforskningsprogram.
8. Konklusion
For at få et pesticid-aktivstof godkendt kræves en række undersøgelser til afdækning af
stoffets toksikologiske profil. Undersøgelserne er primært baseret på dyreforsøg, men der er
også krav om, at eksisterende humane data skal inddrages. Sidstnævnte er væsentligt, da
mere komplekse sygdomsbilleder hos mennesker ikke altid er dækket af de påkrævede
dyreforsøg. Epidemiologiske undersøgelser kan derfor bidrage med vigtig viden om
helbredseffekter ved eksponering for pesticider. Pålideligheden af epidemiologiske
undersøgelser såvel som af andre data (dyreforsøg og reagensglasforsøg eksempelvis) skal
være tilstrækkelig høj, for at de kan indgå i risikovurderingen af pesticider. Begrænsninger
ved (pesticid-)epidemiologiske undersøgelser er gennemgået i notatet, hvoraf den
væsentligste er usikkerhed i eksponeringsestimatet. Der er også opstillet en række
kvalitetsparametre (Tabel 1), der vægtet kan bruges ved vurdering af pålideligheden af den
enkelte undersøgelse. Desuden kan flere undersøgelser kombineres for bedre at belyse en
potentiel årsagssammenhæng mellem en given eksponering og en observeret effekt, hvilket
kan ske ud fra vægtning af en række kriterier (Tabel 2). Her er det vigtigt, at de enkelte
undersøgelser rent faktisk har statistisk styrke til at detektere ændring i risiko for de
helbredseffekter, de undersøger. Befolkningsundersøgelser kan pege på en sammenhæng
mellem eksponering for et pesticid og sygdomsudvikling. Det styrker undersøgelsens resultat,
hvis der kan etableres en årsagssammenhæng via en biologisk mekanisme, hvilket dog
forudsætter forståelse af den underliggende sygdomsmekanisme. En sådan plausibel
korrelation er mere overbevisende. Plausible korrelationer, normalt baseret på mange
undersøgelser, hvor bias, ”konfounding” og tilfældighed med rimelighed kan udelukkes,
bliver betragtet som kausale. Kausale korrelationer, ”årsagssammenhænge”, er mest
relevante – også regulatorisk. Der er dog ikke krav om en beskrevet mekanisme, for at en
epidemiologisk undersøgelse kan anvendes i den regulatoriske risikovurdering.
Evidensbyrden fra humane data skal integreres med den øvrige toksikologiske datapakke i
den samlede risikovurdering.
Notatet afsluttes med en række anbefalinger til forbedring af epidemiologiske undersøgelser
af pesticiders mulige helbredseffekter, så de kan anvendes bedst muligt i det regulatoriske
arbejde.
21
9. Referencer
EFSA Scientific Committee 2017. Scientific Opinion on the guidance on the use of the weight
of evidence approach in scientific assessments. EFSA Journal 2017;15(8):4971, 69 pp.
https://doi.org/10.2903/j.efsa.2017.4971
EFSA PPR Panel 2017a. Scientific Opinion of the PPR Panel on the follow-up of the findings
of the External Scientific Report ‘Literature review of epidemiological studies linking
exposure to pesticides and health effects’. EFSA Journal 2017;15(10):5007
https://doi.org/10.2903/j.efsa.2017.5007
EFSA PPR Panel 2017b. Scientific Opinion on the investigation into experimental
toxicological properties of plant protection products having a potential link to Parkinson’s
disease and childhood leukaemia. EFSA Journal 2017;15(3):4691, 325 pp.
https://doi.org/10.2903/j.efsa.2017.4691
Fedak 2015. Fedak KM, Bernal A, Capshaw ZA, Gross S. Applying the Bradford Hill criteria in
the 21st century: how data integration has changed causal inference in molecular
epidemiology. Emerg Themes Epidemiol 2015;12:14
https://doi.org/10.1186/s12982-015-0037-4
von Elm 2007. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology
(STROBE) Statement: Guidelines for Reporting Observational Studies. PLoS Med 4(10):
e296.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0040296
Ntzani 2013. Ntzani EE, Chondrogiorgi M, Ntritsos G, Evangelou E, Tzoulaki I. Literature
review on epidemiological studies linking exposure to pesticides and health effects. EFSA
supporting publication 2013:EN-497, 159 pp.
https://doi.org/10.2903/sp.efsa.2013.EN-497
Pejtersen 2015. Pejtersen JH, Burr H, Hannerz H, Fishta A, Eller NA. Update on Work-
Related Psychosocial Factors and the Development of Ischemic Heart Disease: A Systematic
Review. Cardiol Rev 2015;23(2):94-8
https://dx.doi.org/10.1097/CRD.0000000000000033
SAPEA 2018. Improving authorisation processes for plant protection products in Europe: a
scientific perspective on the potential risks to human health. Berlin: SAPEA.
https://doi.org/10.26356/plantprotectionproducts
Schüz 2016. Schüz J, Erdmann F. Environmental Exposure and Risk of Childhood Leukemia:
An Overview. Arch Med Res. 2016;47(8):607-614
https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2016.11.017
Wasserstein & Lazar 2016. The ASA's Statement on p-Values: Context, Process, and Purpose.
The American Statistician, 70:2, 129 pp.
https://doi.org/10.1080/00031305.2016.1154108
22
10. Ordliste og forkortelser
AAOEL: Acute Acceptable Operator Exposure Level (acceptabelt akut
eksponeringsniveau af sprøjteføreren)
ADI: Acceptabelt Dagligt Indtag
AOEL: Acceptable Operator Exposure Level (acceptabelt eksponeringsniveau af
sprøjteføreren)
AOP: Adverse Outcome Pathway; en konceptuel ramme med begivenhedskæder
der leder fra en initierende molekylær hændelse til et skadeligt udfald for
organismen
ARfD: Akut ReferenceDosis
CLP: Classification, Labelling and Packaging (klassificering, mærkning og
emballering)
DOHaD: Developmental Origins of Health and Disease
(Føtal oprindelse af sundhed og sygdom)
EFSA: European Food Safety Authority
(Den europæiske fødevaresikkerhedsautoritet)
GLP: Good Laboratory Practise (god laboratoriepraksis)
HBM: Human BioMonitoring; en metode til at vurdere menneskers eksponering for
kemikalier ved at måle disse kemikalier, deres nedbrydningsprodukter eller
reaktionsprodukter i væv eller prøver som blod, urin eller hår fra mennesker
MoA: Mode of Action; virkemåde
OECD: The Organisation for Economic Co-operation and Development
(Organisationen for Økonomisk Samarbejde og Udvikling)
OR: Odds Ratio (chancenfor at et udfald indtræder ved en given eksponering
sammenholdt med chancen for at udfaldet indtræder i fraværet af
eksponeringen)
PPR Panel: Panel on Plant Protection products and their Residues
(Panelet for plantebeskyttelsesmidler og deres restkoncentrationer)
REACH: Registration, Evaluation, Authorisation and restriction of CHemicals
(registrering, vurdering og godkendelse af samt begrænsninger for
kemikalier. EU’s generelle kemikalieforordning)
RR: Relative Risk (den relative risiko)
23
SAPEA: Science Advice for Policy by European Academies
(Videnskabelig rådgivning for politikudvikling fra europæiske akademier)
Synergist: Et stof eller præparat, der ikke selv er virksomt (eller kun er det i svag grad),
men som kan gøre aktivstoffet eller aktivstofferne i et pesticidprodukt mere
virksomme
Safener: Et stof eller præparat, der tilsættes et pesticidprodukt for at fjerne eller
reducere pesticidprodukts giftige virkning på en afgrøde
STROBE STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology
(Styrkelse af rapporteringen af beskrivende epidemiologiske undersøgelser)
WoE: weight of evidence; evidensbyrde/beviskraft